背景技术
奧希替尼,商品名为Tagrisso,英文代号AZD9291,该口服药物为阿斯利康研发,于2015年11月13日获美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准,用于特定表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变及其它酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。现有合成奧希替尼技术中，AZD9291中间体2是其关键中间体，名称为2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶，本文将介绍一种低成本合成方法，所用原料价廉易得，工艺路线简短，废水排放量大幅下降,有利于环境保护,而且整个反应过程的总收率高达85%以上,易于工业化生产。
制备方法[1]
S1：1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(IV)的制备
向500毫升四口烧瓶中,加入68.5克(0.5摩尔)邻硝基甲苯,69.0克(0.6摩尔)3,3-二甲氧基丙胖,0.8克哌啶,110℃反应4小时,气相检测反应完毕。降至25℃,加入50克10%氯化铵水溶液,250克二氯甲烷,25-30℃搅拌2小时。将反应液转至分液漏斗中,静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次,每次50克二氯甲烷,合并有机相。有机相用水洗涤3次,每次用水20毫升，10克无水硫酸钠干燥4小时,过滤,滤液回收二氯甲烷后,减压蒸馏(80-95℃/5mmHg)得到淡黄色粘稠液体1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(IV)121.3克,气相纯度99.6%,收率95.8%。
S2：3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-N-甲基吲哚(VII)的制备
向500毫升四口烧瓶中,加入200克N,N-二甲基甲酰胺,25.3克(0.1摩尔)1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(IV),19.0克(0.16摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFDMA),110℃反应5小时,气相检测反应完毕。降至25℃,将反应液体转移至500毫升不锈钢压力釜中,加入1.0克5%钯碳,氨气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.4MPa,75-85℃催化加氢反应3小时,加氢反应结束后,降至室温,过滤分离出钯碳,将所得滤液转移至1000毫升四口烧瓶中,加入20克碳酸钾,20.0克(0.14摩尔)碘甲烷,40℃搅拌反应6小时,液相检测反应完毕后,降至室温,加入300克水,过滤,滤饼用110克异丙醇重结晶,得到23.2克白色固体3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-N-甲基吲哚(VII),液相纯度99.7%,收率93.8%。
S3：2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶(IX,AZD9291中间体2)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入150克N,N-二甲基甲酰胺,22.8克(0.1摩尔)2-甲氧基4-氟-5-硝基苯基肌(VI),41.3克(0.15摩尔)3-(3,3-二乙氧基)丙酰基-N-甲基吲哚(V),110℃反应12小时,气相检测反应完毕。降至室温,加入150克水,过滤,滤饼用120g乙醇重结晶,得到38.2克黄色固体AZD9291中间体2(IX),液相纯度99.8%,收率97.1%。
参考文献
[1]新发药业有限公司. 一种奥希替尼中间体的制备方法:CN201710818195.4[P]. 2019-03-19.