(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的制备方法

简介

(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮（287930-75-0）是一种白色至类白色结晶，含量≥97.0%。其分子式为C21H19F6NO，分子量为447.37。其在有机溶剂中具有较好的溶解性。其保存条件通常为密封、干燥、阴凉处保存，以避免受潮和光照。

(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的性状

制备方法

（2R,2-α-r）-4-苄基-2-[1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基-1,4-oxazin-3-one和三氟乙酸酐（2.056kg）加入干燥（KF<140ng/mL）的乳内酰胺（2.03kg）浆液中，在5°C冷却的乙腈（4.8L）中，超过10分钟。温度从5℃上升到34℃，固体溶解。将溶液在17-25℃之间陈化1小时，然后加入(R)-（3,5-双（三氟甲基）苯基）乙二醇在乙腈中的浓溶液（4.85kg含2.40kg酒精），然后加入BF3醚（0.62L）。温度从17℃升高到28℃，陈化2h后，在27℃以下缓慢加入5M(8.1L)NaOH，然后加入3,7-二甲基辛烷-3-醇（2.0L）。将得到的混合物在常压下蒸馏，直到蒸汽温度达到92℃，蒸馏出大部分乙腈（收集馏出物8.1L）。加入水（4.1L）和庚烷（12.2L），将混合物加热至45℃。分离有机层，45-50℃用水（12.2L）洗涤，然后用庚烷（6L）稀释。经共沸蒸馏干燥至KF<130μg/mL（收集馏出物7.8L）。将溶液冷却至室温，加入（R，R）非对映体（50mg）。在形成苗床后，浆料冷却至-11°C，3,7-二甲基氯-3-氧化物钾（1.09kg；48.7wt%的庚烷溶液）超过10分钟。混合物在-12至-7℃之间陈化5小时，在此期间，根据HPLC分析，几乎所有不需要的非对映体都转化为所需的（R，R）非对映体。加入0.28L醋酸，再加入5%NaHCO3水溶液（4.1L）。将双相混合物加热至45-50℃。分离有机层，45-50℃用水（4.1L）洗涤，常压蒸馏浓缩至总积16l（收集馏出物4.1L）。45℃下播种，冷却至室温。料浆冷却至5℃，陈化1.5h后过滤。固体用冷庚烷（3.0L）洗涤，真空干燥，得到纯产品(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮（3.51kg，总收率84%[1]。

参考文献

[1] Process for the synthesis of (2R, 2-α-R, 3a)-2-{1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine Assignee: Merck & Co., Inc. World Intellectual Property Organization.