介绍
沙丁胺醇杂质D是选择性β₂肾上腺素能受体激动剂沙丁胺醇合成中的杂质，中文全称为2,2-二甲基-4-（对甲苯基）-2H-色烯-6-甲醛，分子结构中含有醛基和醚键。外观为白色固体粉末。
图一 沙丁胺醇杂质D
合成
将6-溴-2,2-二甲基-4-（对甲苯基）-2H-铬（2.43 g，7.38 mmol）溶解在无水THF（13 mL）中，并将反应混合物冷却至-78°C。 在此基础上，加入n-BuLi（4.20 mL，6.64 mmol），将反应混合物在-78 °C下搅拌30分钟。然后在-78 °C下将DMF（0.92 mL，11.80 mmol）加入反应混合物中，并在相同温度下再搅拌45分钟。在TLC监测下反应完成后，将反应混合物加热至0°C，并用饱和NH4CI溶液淬灭。用乙酸乙酯提取两次水层。将结合的有机层在Na2SO4上干燥，并蒸发溶剂。使用闪蒸柱色谱法纯化粗反应混合物，得到白色固体化合物沙丁胺醇杂质D（1.1 g，54%）。核磁光谱为NMR (400 MHz, CDCl3) 5 9.79 (s, 1H), 7.73 (dd, 7= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCh) 5 190.9, 159.3, 138.1, 134.7, 133.9, 131.5, 129.9, 129.5, 129.4, 128.6, 127.9, 122.6, 117.6, 77.7, 28.3, 21.4[1]。
图二 沙丁胺醇杂质D的合成
在无水无氧条件（惰性气体如 N₂或 Ar 保护）下，向装有干燥四氢呋喃（THF）的反应瓶中加入p-对甲苯基锂（p-tolyllithium）溶液，将体系冷却至-78℃以抑制锂试剂分解；缓慢滴加CH₃X（X为碘或溴，优先选CH₃I，因甲基碘SN2反应活性更高）的THF溶液，滴加过程维持低温，滴毕后在-78℃继续搅拌1.5-2h，使p-对甲苯基锂与CH₃X发生亲核取代反应（SN2），生成对乙基甲苯；随后升温至室温，加入少量冰水淬灭过量的p-对甲苯基锂，用乙醚萃取有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，得到对乙基甲苯纯品；接着以二氯甲烷为溶剂，加入对乙基甲苯与催化量吡啶氯铬酸盐（PCC），室温搅拌4-6h，将对乙基甲苯的乙基末端亚甲基氧化为醛基，生成对甲基苯乙醛；再通过羟汞化-还原反应（Hg(OAc)₂为汞源、NaBH₄为还原剂）在苯环醛基邻位引入羟基，得到邻羟基对甲基苯乙醛；最后经后续氨基侧链修饰，即可得到沙丁胺醇杂质D[2]。
图三 沙丁胺醇杂质D的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: UNIVERSITY OF MINNESOTA - WO2022/235693, 2022, A1
[2]Vuligonda V, Standeven A M, Escobar M, et al. A new class of potent RAR antagonists: dihydroanthracenyl, benzochromenyl and benzothiochromenyl retinoids[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9: 743-748.