介绍
4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐的4位连接直链丁基（-(CH₂)₄-），丁基末端连有氯原子（-Cl），吡啶环氮原子因质子化与Cl⁻形成盐酸盐，整体呈阳离子-阴离子配对结构。外观为白色至类白色结晶性粉末，因盐酸盐极性强，易溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，微溶于甲苯、二氯甲烷等弱极性溶剂，不溶于正己烷等非极性溶剂。氯代丁基（-(CH₂)₄Cl）可通过亲核取代反应引入4-吡啶基丁基结构，用于药物化学中构建含吡啶环的活性分子。
图一 4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐
合成
反应：在22L四口烧瓶中（配备机械搅拌器、冷凝管、滴液漏斗及温度计），先通入氮气过夜吹扫以排除空气，随后加入四氢呋喃（THF，4.1L）与4-甲基吡啶（4-picoline，838.2g，9.0mol），将体系冷却至≤-70℃后，缓慢滴加1.41M正丁基锂（n-BuLi）的己烷溶液（7.02L），全程控制内温＜-50℃，滴加完毕后移除干冰浴，先升温至室温再加热至40-45℃反应2小时，形成4-吡啶甲基锂（4-picolyllithium）的橙色溶液，随后补加4.1L THF溶解体系内沉淀；将该溶液冷却至0℃，通过气动泵转移至预先冷却至-75℃的3-溴-1-氯丙烷（1487.8g，9.45mol）的THF溶液（1.5L，置于50L三口烧瓶中），转移过程严格控制内温＜-65℃；转移完成后让体系缓慢升温至0℃过夜，加入9L水淬灭反应，得到4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐粗品。
纯化：搅拌10分钟后分液，水相用5L乙酸异丙酯萃取，合并有机相并在40℃减压浓缩至原体积1/3（共沸除去THF与水，避免后续成盐时生成氯丁醇或导致产物结块），重复补加6L乙酸异丙酯并浓缩至1/3体积的操作；将浓缩后的有机相冷却至-10℃，滴加含9.0mol HCl的乙酸异丙酯溶液（3L），搅拌1小时后通过氮气保护下的粗孔漏斗抽滤，滤饼用4.5L THF分次洗涤，最后在减压条件下通入氮气干燥，得到1710.4g（收率92%）白色固体4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐，熔点为119-120.5℃[1]。
图二 4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐的合成
参考文献
[1] Chung J Y L, Zhao D, Hughes D L, et al. A practical synthesis of fibrinogen receptor antagonist MK-383. selective functionalization of (S)-tyrosine[J]. Tetrahedron, 1993, 49(26): 5767-5776. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)87943-6