背景技术
奥司他韦的分子式为C16H28N2O4，化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯磷酸盐。磷酸奥司他韦是罗氏(Roche)制药公司研发的一种高效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂类药物。于1999年被美国FDA批准上市，于2004年7月在我国上市，商品名为达菲，是世界卫生组织和我国防控禽流感的治疗用药和国家战略储备药物。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等由神经氨酸酶引起的疾病。奥司他韦(或者奥司他韦磷酸盐，也称达菲)是公认的目前抗禽流感最为有效的药物。5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯是合成奥司他韦的关键中间体，此前技术中，J .Org .Chem .1998 ,63 ,4545-4550报道的合成路线中，起始原料莽草酸合成到奥司他韦中间体的五步反应总收率约48～57％，操作步骤较长。其中路线中使用三氟化硼二甲基硫化合物，该化合物有毒且具有腐蚀性，后处理产生大量的废液，不环保，不利于工业化生产。Org .Process Res .Dev .1999 ,3 ,266-274报道的合成路线中，从奎宁酸开始合成，7步反应合成奥司他韦中间体路线较长，且关键步骤收率只有42％，总收率明显偏低，成本较高。
因此，开发新的奥司他韦中间体的合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。本文以莽草酸为原料，通过酯化、光延反应，取代反应后得到奥司他韦中间体，总计4步，总收率约67％，收率明显提高，且每步操作简单，易于商业化生产。
合成方法[1]
一、(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基环己-1-烯羧酸乙酯(式I)的合成
将莽草酸(100.0g，574.21mmol)、无水乙醇(500.0ml)加入1L三口烧瓶中搅拌，缓慢滴加入氯化亚砜(82.0g，689.25mmol)，滴毕70～80℃下反应2h。反应毕，将反应体系浓缩干，加入无水乙醇 (200.0ml)继续浓缩干，得到白色固体产物117g，收率100％。
二、(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式II)的合成
将四氢呋喃(250.0ml)、(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基环已-1-烯羧酸乙酯(50g，247.28mmol)加入烧瓶中，加入三苯基磷(77.8g,296.61mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(51.6g，296.61mmol),于20~40℃下反应4h。浓缩反应体系至无馏分,加入环己烷和水,过滤,滤液分层，水层用环已烷萃取,萃取后水层浓缩至干,加入二氯甲烷溶解,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩干,柱层析(二氯甲烷/甲醇=10:1)纯化，得无色油状产物43.2g,收率95%。
三、奥司他韦中间体的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(20.0g,108.58mmol)加入烧瓶中,接着加入二氯甲烷(100.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(30.3g,130.30mmol)、三氟甲磺酸(2.1g,14.11mmol),于10~30℃下反应16h。降低反应温度至5~15°C,加入5%碳酸氢钠(40.0ml)搅拌,分层,水层用二氯甲烷(40.0ml)萃取,合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层,过滤,滤液浓缩干,得到类白色固体产物24.9g,收率90.0%。
参考文献
[1]上海奥博生物医药技术有限公司,浙江华海药业股份有限公司. 一种制备奥司他韦中间体的方法:CN201911353647.1[P]. 2021-06-25.