(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成与应用

研究背景

L-脯氨酸及其衍生物为一类高效的有机手性小分子催化剂。与传统过渡金属手性催化剂和生物酶相比，有机小分子催化剂具有价格低，无毒，操作简单等优点。近年来，大量的L-脯氨酸衍生物类催被合成出来并广泛应用于催化不对称的Aldol反应，Michael加成反应和Mannich反应中，取得了较好结果^[1]。(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐又名(S)-2-甲基脯氨酸甲酯盐酸盐，英文名称为2-Methyl-L-proline Methyl ester hydrochloride，是一种分子式为C₇H₁₄ClNO₂，分子量为179.64的L-脯氨酸衍生物，主要作为维利帕尼中间体使用。

合成方法

关于(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成，可以亚硫酰氯和L-2-甲基脯氨酸为原料制备，反应溶剂为无水乙醇，相关合成工艺需要注意无水无氧环境的保持。反应结束后经浓缩干燥得性状为棕色固体粉得固体粉末^[2]。

应用

维利帕尼(Veliparib)是由Abbott公司研发的一种三代苯并咪唑类化合物，具有显著抑制聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶活性和不良反应较小的特点。临床前研究结果显示，维利帕尼具有较强的抗肿瘤活性，且生物利用度良好。该药目前处于III期临床阶段，临床数据表明，维利帕尼与替莫唑胺、顺铂、卡铂和环磷酰胺等多种药物联用时可增强这些药物的效能，减少其用量和毒副反应，可用于转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、输卵管肿瘤及原发腹膜癌的治疗。根据文献报道的维利帕尼的合成工艺主要包括N‑[(3‑溴丙基)亚胺]‑L‑丙氨酸乙酯的制备，(R)‑2‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸乙酯的制备，(R)‑2‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸的制备，维利帕尼的制备四个过程^[3]。其中，在(R)‑2‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸的制备过程中，本篇所介绍化合物(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐可作为原料参与反应，关键在于实现从S构型到R构型的完全转化。

参考文献

[1]王雷.新型L-脯氨酸衍生物的合成及催化不对称Aldol反应性能研究[D].中南大学,2013.DOI:10.7666/d.y2422775.

[2] Larry G , John B M , Frederick S M .TREATMENT OF AUTISM SPECTRUM DISORDERES USING GLYCYL-L-2-METHYLPROLYL-L-GLUTAMIC ACID:WO2012US00047[P].WO2012102832A1.DOI:EP2667715 A1.

[3]许学农.维利帕尼的制备方法:CN202010432038.1[P].