6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶[4,3-D]嘧啶的制备与反应实例

6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶[4,3-D]嘧啶是一种有机物，为黄色固体，分子量为259.73。需低温、避光、密封保存。它主要用于科研或工业生产，常作为医药中间体，在药物合成领域有重要应用。

制备方法^[1]

S1：6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备

将1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(50.0g，0.168mol)，甲脒乙酸盐(16.2g，0.201mol)，含4.37M的甲醇钠的甲醇(190mL)和甲醇(200mL)的混合物在350mL密封反应容器中在85℃加热16小时。使混合物冷却并且真空浓缩。残余物溶解于1N NaOH(150mL)并且倾倒在冰上。向混合物加入冰醋酸直到混合物的pH为7并有棕褐色固体沉淀析出。将固体过滤，用水和冷的乙醚洗涤，并且高真空干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体(26.2g,61.4%)。LC-MS: 242.2[M+1]⁺; ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.29(t,2H，J= 5.8Hz)，2.61(t，2H,J=5.8Hz)，3.26(s,2H)，3.64(s,2H)，7.21-7.36(m,6H)，7.96(s,1H)。

S2：6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶[4,3-D]嘧啶的制备

将6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(5.0g,0.02 mol)，磷酰氯(3.30mL，0.035mol)和乙腈(80mL)和DMF(催化量)的混合物在70℃加热1小时。将混合物真空浓缩并将残余的黑色残余物聚集在二氯甲烷(250mL)中并且倾倒在冰上。混合物小心地通过添加固体碳酸氢钠中和。分离有机层并用硫酸钠干燥并且真空浓缩。混合物通过硅胶柱纯化，使用EtOAc/己烷(0-100%)，得到化合物6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶[4,3-D]嘧啶，为黄色油状物(3g,57.8%)。LC-MS: 260[M+1]⁺; ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(s,1H)，7.40-7.24 (m,5H)，3.76(s,2H)，3.57(s,2H)，2.92(t,2H)，2.80(t,2H)。

反应实例^[2]

专利CN201910382406.3实施例1步骤(1):4-((6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)-3-氟苯甲腈的合成，在100mL两颈烧瓶中依次加入6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶[4,3-D]嘧啶(1.5g,5.8mmol),2-氟-4-氰基苯胺(0.86g,6.3mmol)和20mL四氢呋喃,氮气保护,将反应瓶降温到0℃,缓慢加入60%氢化钠(0.46g,11.5mmol)。之后反应升温至65℃,搅拌过夜反应。将反应液用乙酸乙酯萃取2次，饱和氯化钠洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得到粗品。经硅胶柱层析纯化(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA) =1:1)得0.7g黄色固体,收率35%。

参考文献

[1] 雷诺维思公司. 2-氰基苯基稠合杂环化合物及其组合物和用途:CN200880016706.X[P]. 2014-01-22.

[2] 江西中医药大学. 四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途:CN201910382406.3[P]. 2019-09-20.