(R)-9-((三异丙基硅基)氧基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-盐酸盐的合成

简介

(R)-9-((三异丙基硅基)氧基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-盐酸盐通常呈现为白色固体，具有较好的溶解性，尤其在四氢呋喃等有机溶剂中表现出良好的溶解性能。该化合物的合成过程包括将(S)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-1在THF中与4-硝基苯甲酸和Ph3P反应，随后通过酸化、碱化和萃取步骤得到中间产物，最终通过TIPS-OTf和Et3N处理得到目标化合物，产率较高。

(R)-9-((三异丙基硅基)氧基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-盐酸盐的性状

合成方法

在1 L圆底烧瓶中取(S)-9-羟基-6,7,8,9-四氢- 5h -环庚[b]吡啶-5- 1 (19.14 g, 108 mmol)（由二酮酶还原得到）在THF （300 mL）中得到淡橙色溶液。氮气下加入4-硝基苯甲酸（27.1 g, 162 mmol）和Ph3P (42.5 g, 162 mmol)，冷却至0℃。二异丙基偶氮二羧酸酯（31.9 mL, 162 mmol）滴加。将混合物逐渐加热至室温，搅拌过夜（下午5点）。颜色变成了棕褐色。15h: LCMS完全转化。加入80 ml水，然后加入LiOH （7.76 g, 324 mmol）。将混合物在室温下搅拌2h（部分LiOH未完全溶解）。2 h: LCMS完全转化（产物/脱水~7/1）。除去THF，用40ml浓HCl （12N）缓慢酸化剩余混合物。加入300 ml乙酸乙酯。将混合物在1l分离漏斗中摇匀（为了更好地分离，加入10ml己烷）。分离各层，用水（2×50 mL）提取有机层。用乙酸乙酯（4×100 mL）洗涤组合水层。然后用50 mL 10N NaOH缓慢碱化tan水溶液，用EtOAc（4×150 mL）提取。水层用NaCl饱和，用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。混合的棕褐色有机层（TLC显示所需产物，脱水产物和一些基线）用盐水洗涤，干燥和浓缩。A棕褐色油（粗重：19.24 g, 100%），直接用于下一步。(R) 9 - (Triisopropylsilyloxy) 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-cyclohepta [b] pyridin-5-one。在1 L圆底烧瓶中取(R)-9-羟基-6,7,8,9-四氢- 5h -环庚[b]吡啶-5- 1 (19.14 g, 108 mmol)（与干苯共沸）于CH2Cl2 （300 mL）中得到棕褐色溶液。冷却至0℃后，通过注射器加入TIPS-OTf （29.3 mL, 108 mmol）和Et3N (30.1 mL, 216 mmol)，在0℃搅拌1 h， LCMS显示完全转化。挥发物被剥离，残留物在NaHCO3溶液和EtOAc之间分配。将各层分离，有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成黄褐色油（37 g）。经催化裂化提纯后，乙酸乙酯/己烷含量达到20%。该产品为白色固体(R)-9-((三异丙基硅基)氧基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[B]吡啶-5-盐酸盐（26.3 g，两步73%）[1]。

参考文献

[1] Reaction Overview Steps: 1 Yield: 73% PATENT Cycloheptapyridine derivatives as CGRP receptor antagonists and their preparation and use for the treatment of CGRP-related diseases Assignee: Bristol-Myers Squibb Company Inventors: Leahy, David K.; et al View All United States.