伊普可泮（Iptacopan），商品名：Fabhalta（美国 FDA 批准用于阵发性夜间血红蛋白尿症），伊普可泮是诺华制药首创研发的一款口服、高效选择性、小分子可逆性补体调节因子B(CFB)靶向抑制剂。伊普可泮API化学名为：4‑((2S,4S)‑4‑乙氧基‑1‑((5‑甲氧基‑7‑甲基‑1H‑吲哚‑ 4‑基)甲基)哌啶‑2‑基)苯甲酸盐酸盐。
作用机制
伊普可泮通过靶向补体系统替代途径的关键丝氨酸蛋白酶-补体调节因子B（CFB）发挥作用。其作用于补体系统C5末端通路的上游，可阻断补体替代途径激活过程中C3转化酶（C3bBb）和C5转化酶（C3bBbC3b）的组装与活性，进而抑制膜攻击复合物（MAC，C5b-9）的形成。这种机制能在阻断补体介导的病理损伤（如溶血、肾脏损伤）的同时，不影响经典途径和凝集素途径介导的对微生物入侵的免疫反应，从而降低患者感染风险。
合成方法[1]
S1：反应瓶中加入化合物2(23.12g,100mmol)，加入异戊醇(115mL)，真空切换氮气3次后冷至‑15～-5℃，氮气保护下加入催化剂1,2‑双[(2S,5S)‑2,5‑二乙基膦烷基]苯(1,5‑环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(0.2mmol,132mg)。搅拌均匀后将4‑羧基苯硼酸1c(19.91g , 120mmol溶于115mL异戊醇)溶液缓慢用蠕动泵滴入至反应瓶中，滴完后保温‑15～-5℃搅拌3～4小时。反应结束加入5％稀盐酸溶液(230mL)淬灭反应，分液，水相加入乙酸乙酯 (115mL)萃取2次，合并有机相水(115mL)洗1次，浓缩至小体积，缓慢加入正庚烷(230mL)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得固体中间体化合物式3a(32.02g,收率90.5％，纯度99.8％)。
S2：三口烧瓶中加入化合物式3a(35.34g,100mmol)，加入水353mL，加入30％氢氧化钠溶液(16mL,120mmol)，加入0.1M的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾溶液调节pH至7.0～7.5，加入NADP(50mg)，加入异丙醇34mL，加入KRED‑MY236酶0.3g，保温至45℃±2℃反应28～32小时。 反应结束加5％氢氧化钠溶液调节pH至10～12，过滤滤去酶渣，少量水洗涤，收集滤液缓慢加入0.5M稀盐酸调节pH至3～4，缓慢冷却至0～5℃析出白色固体，过滤，收集固体干燥得产物4a(33.05g,91.7％,纯度98.6％)。
S3：三口烧瓶中加入化合物4a(35.54g,100mmol)，四氢呋喃(178mL)，搅拌均匀，加入30％氢氧化钠溶液(66.7g,500mmol)，加入40％四丁基氢氧化铵溶液(7.1g)，搅拌均匀后加入溴乙烷(21.79g,200mmol)，加热至40～45℃反应6‑8小时。反应结束冷却至室温加入水(107mL)，分液弃去四氢呋喃层，收集水相加入5％稀盐酸调节pH至3～4，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，少量水洗涤滤饼，收集固体干燥得化合物5a(34.36g,收率89.6％)。
S4：氢化瓶中加入化合物5a(38.34g,100mmol)，加入甲醇(383mL)溶解，加入3％钯碳(76.7mg)，真空切换氢气三次，加压至0.35～0.40Mpa并保持内温35～40℃氢化反应20～24小时。反应结束冷却到室温，滤去钯碳，收集滤液减压浓缩蒸出部分甲醇，加热至50～55℃搅拌，加入甲基叔丁醚(230mL)，50～55℃搅拌均匀后缓慢冷却至0～5℃打浆，过滤，少量冷甲基叔丁醚洗涤滤饼，收集固体干燥得化合物6(23.83g,收率95.6％)。
S5：反应瓶中加入化合物6(24.93g,100mmol)，化合物7(28.93g,100mmol)和二氯甲烷(125mL)，20～30℃搅拌反应30分钟后冷却至0～5℃，加入醋酸(7.20g,120mmol)，分批次加入醋酸硼氢化钠(42.39g,200mmol)，0～5℃反应2～3小时后升至室温反应4小时，反应结束加0.5％稀盐酸125mL淬灭反应，分液，水相再用二氯甲烷(125mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(62mL)，浓缩至小体积加入异丙醇(62mL)搅拌溶解，加热至55～60℃，缓慢滴加入250mL水，降至0～5℃析晶，过滤，少量水洗涤滤饼，收集固体干燥，得中间体8(48.07g ,收率92.0％)。
S6：反应瓶中加入中间体8(52.26g,100mmol)，异丙醇(161mL)，搅拌均匀后加热至55～60℃，加入36％浓盐酸(15.2g,150mmol)，55～60℃搅拌反应2～3小时，缓慢冷至室温打浆，过滤，少量异丙醇洗涤，干燥得产品9伊普可泮盐酸盐(41.10g，纯度99.8％，收率 89.4％)。
参考文献
[1]杭州科巢生物科技有限公司. 一种盐酸伊普可泮的合成方法:CN202410220675.0[P]. 2024-06-04.