规格与成分
恩塞芬汀分子式为C26H31N5O4，相对分子质量477.56，化学名称为N-[3-(4-{[4-(2,6-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-3,5-二甲基吡唑-1-基)丙基]乙酰胺。其市售药品为无菌吸入用混悬液，仅一种规格，即每1 ml混悬液中含1.2 mg恩塞芬汀，其他赋形剂有磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨醇酯20、氯化钠、山梨醇单月桂酸酯和注射用水。推荐使用剂量为“每次1支，早晚各1次”,且应避免与其他药物同时使用。
图一 恩塞芬汀
非临床药理毒理学研究
在对恩塞芬汀进行的非临床药理毒理学研究中，主要考察了其对肿瘤形成的潜在风险以及对遗传毒性的影响，同时评估了对生殖功能的潜在影响。
致癌性
以Han Wistar大鼠和Tg.rasH2转基因小鼠为模型，分别进行了为期2年的吸入研究以及6个月的口服研究，探索恩塞芬汀的潜在致癌性。实验结果显示，即使在高达40倍最大推荐人日暴露剂量(MRHDID)的暴露下，雄性和雌性大鼠体内均未观察到肿瘤形成的迹象。此外，对Tg.rasH2小鼠进行的研究也表明，每天口服恩塞芬汀80 mg/kg, 小鼠体内并未观察到肿瘤的形成。这些发现提示恩塞芬汀在推荐治疗剂量范围内不太可能引起肿瘤形成。
致突变
研究人员进行了体外细菌基因突变Ames试验、大鼠体内彗星试验和小鼠体内微核试验，结果显示，恩塞芬汀在这些试验中均未表现出基因毒性，说明其在常规使用剂量下不太可能引起基因突变的不良变化。
生殖能力
针对恩塞芬汀对生殖能力的影响，通过给予雄性大鼠不同剂量的吸入暴露来评估其对生育能力的影响。在高剂量(16 mg·kg-1·d-1)时观察到精子活力下降和异常形态精子数量的增加，但停药后这些现象是可逆的，并且没有显著影响整体的生育能力。同样地，对于雌性大鼠的研究也表明恩塞芬汀不会对生育能力和繁殖性能指数产生不利影响。
以上，在推荐的使用剂量范围内，恩塞芬汀不太可能引起致癌、致突变或损害生殖能力的风险。
作用机制
恩塞芬汀作为一种选择性的双重抑制剂，主要通过以下3种方式发挥作用:
(1)恩塞芬汀可以抑制PDE3的活性，使气道平滑肌中的cAMP和cGMP水平上升，从而促使气道平滑肌松弛，进而扩张支气管并改善气流阻塞；
(2)恩塞芬汀能够抑制PDE4的活性，增加与炎症相关的气道细胞中cAMP的水平，并参与炎性细胞的活化和迁移，从而减少炎性反应和消除水肿；
(3)恩塞芬汀还可以激活囊性纤维化跨膜传导因子(CFTR),这有助于降低黏液黏度，促进黏液纤毛清除能力，减轻气道阻塞。
药代动力学行为
药代动力学方面，健康受试者吸入不同剂量(1.5～24 mg)的恩塞芬汀后，最大血浆浓度(Cmax)范围为393～6 151 pg/ml, 其中最低剂量1.5 mg 时的Cmax为1 816 pg/ml; 达峰时间为1.3～1.46 h, 半衰期为10.2～12.1 h。吸入给药后，仅有10.4%的剂量通过胃肠道吸收进入血液。恩塞芬汀的药代动力学参数可能会受到多种因素的影响，包括年龄、性别、肝肾功能状态以及是否与其他药物联用等。
临床研究
为验证恩塞芬汀单独使用及联合用药的有效性，在一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验中针对COPD患者开展了2个小型试验研究，(1)单独使用：该研究纳入了12例轻中度COPD患者，单次吸入剂量恩塞芬汀0.018 mg/kg, 结果显示：与基线相比，第1秒用力呼气容积(FEV1)显著改善194 ml, 表明恩塞芬汀具有快速且显著的支气管扩张作用；(2)联合用药：36例COPD患者随机接受单剂量6 mg的恩塞芬汀与沙丁胺醇(200 μg)或者异丙托溴铵(40 μg)联合使用，结果显示3种药物单独使用时其FEV1峰值变化相似，恩塞芬汀与异丙托溴铵或沙丁胺醇联合用药时，FEV1峰值较单独使用显著增加。
恩塞芬汀组与安慰剂组的FEV1峰值差异。恩塞芬汀剂量组的患者在呼吸系统症状方面具有显著改善；证明了恩塞芬汀在0.75 mg～6.0 mg范围内治疗COPD的有效性以及耐用性。患者随机分配吸入恩塞芬汀3 mg、安慰剂，每天2次，旨在评价恩塞芬汀治疗COPD的有效性和安全性，12周治疗后，与基线相比，达到主要终点指标的恩塞芬汀组比安慰剂组显著增高。患者使用恩塞芬汀后常见的不良反应主要有：背痛、高血压、膀胱感染以及腹泻，发生率均<2%。
用药注意事项与警示
支气管痉挛急性发作
恩塞芬汀是一种磷酸二酯酶3/4双重抑制剂，临床上未对其缓解支气管痉挛急性症状的安全性和有效性进行相关研究，因此不能作为支气管痉挛急性发作的治疗药物。
特殊人群用药
(1)在妊娠期女性中，目前尚无关于孕妇使用恩塞芬汀后出现与药物相关不良反应的研究。动物生殖研究试验显示，在孕鼠器官形成期到哺乳期吸入恩塞芬汀，给药剂量大于人用推荐剂量，每天15 mg/kg, 共12 d, 未观察到吸入对胎儿发育的不良影响。(2)目前尚未进行恩塞芬汀是否可经母乳分泌的相关研究，使用前应考虑其临床需要及潜在的不良影响。(3)在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。(4)临床试验研究中，未观察到老年患者与年轻患者在药物有效性和安全性方面存在差异。(5)中重度肝功能受损的患者服用恩塞芬汀后，全身暴露量是健康受试者的2.3倍，临床上患者应慎用该药物[1]。图二为恩塞芬汀的使用方法。
图二 恩塞芬汀的使用方法
参考文献
[1]王晓君,郭唐乐.慢性阻塞性肺疾病治疗新药恩塞芬汀的研究进展[J].临床合理用药,2025,18(24):175-178.DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2025.24.049.