1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的制备

1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖分子式为C₁₉H₁₅Cl₃O₅，分子量为437.68 g/mol，是一种重要的有机合成中间体，特别是在核苷和核苷酸药物的化学合成中。

图1 1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的结构式

1. 合成方法

以2-脱氧-D-核糖为起始原料，在酸性环境下1位烷基化生成1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖，随后在低温下滴加对氯苯甲酰氯生成1-甲氧基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖，用HCl氯化1位甲氧基，生成1-氯-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖。具体实验操作如下：

①于250 mL圆底烧瓶中加入3.2 g（47 mmol）的2-脱氧-D-核糖，80 mL甲醇，25 mL 1mol/L的HCl/MeOH溶液，于室温搅拌20 min，然后加入2.5 mL吡啶。蒸干溶剂得到5.1 g油状物，即为1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖，此步不纯化，直接用于下一步反应^[1]。TLC展开（CH₂Cl₂:CH₃OH=5:1），原料点2-脱氧-D-核糖的R_f=0.38，产物点1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖R_f=0.73。

②上一步得到的反应混合物与12 mL的吡啶混溶，低温下缓慢滴加13 mL的对氯苯甲酰氯，室温下搅拌反应2 h。停止反应后，加入80 mL二氯甲烷和100 mL水，有机层分别用80 mL的饱和NaHCO₃和80 mL的水，80 mL 1.5 mol/L的稀硫酸和80 mL的水各萃取2次。萃取完成后收集有机相用无水硫酸钠干燥。滤去无水硫酸钠并加热旋干有机溶剂，TLC检测，经过色谱柱分离得到的产物用于下一步反应^[1]，产物收率为85%。

③将22.78 g 1-甲氧基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖溶于150 mL用分子筛干燥过的冰醋酸中，在500 mL的双口瓶中加入氯化钠54.2 g，用Ar气保护，用恒压滴液漏斗向瓶内滴加浓硫酸，生成的HCl气体经浓硫酸干燥后，通入到30 mL的含有原料的冰醋酸溶液中，常温下电磁搅拌反应。反应大约进行6 h后，产生大量白色固体，待固体不再生成，反应结束。将混合物抽滤，并用冰醋酸洗涤滤饼，干燥后得到白色固体18 g。收率为78.2%。产物核磁数据如下：1-chloro-3,5-di(4-chlorbenzoyl)-2-deoxy-D-ribose: 1H NMR(500MHz, CDCl₃)：7.361(m, 4H); 7.986(m, 4H)；6.476(d, J＝5Hz, 1H), 5.545(m, 1H), 4.848(m, 1H),4.644(m, 2H), 2.854(m, 1H), 2.754(d, J=15.5Hz，1H)^[2]。

图2  1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的合成路线

2. 应用

1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖在现代药物研发（尤其是抗病毒和抗肿瘤药物）中扮演着不可或缺的角色，常被用作起始原料或中间体合成核苷类似物、抗病毒和抗癌药物等，在合成这些药物的过程中，通过Vorbruggen糖基化反应或其他方法，其1-位的氯原子可以被胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤等碱基取代，生成相应的2‘-脱氧核苷^[2]。

参考文献

[1] Kotiek M P, Szantay C, Bardos T, Synthesis of 5-S·substituted 2’deoxyuridines．study of the factors influencing the stereoseleetivity of the silyl modification ofthe Hilber Johnson reaction, J Ors Chem, 1969, 34(12):3806~3813.

[2] 孙娜. 克力托辛类似物关键中间体的合成研究[D]. 天津大学, 2014.