介绍
恩氯米芬是选择性雌激素受体调节剂克罗米芬的反式异构体，它是抗雌激素（AE）的。主要用于治疗无排卵的女性不育症、治疗黄体功能不足、治疗因精子过少的男性不育症等，还可以用于治疗绝经后女性雌激素水平低下引起的不孕症。
图一 恩氯米芬
制备
恩氯米芬的制备分为两步，第一步为克罗米芬顺反异构体混合物的制备，第二步为克罗米芬顺反异构体混合物的拆分。
克罗米芬顺反异构体混合物的制备
将N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基乙烯基)苯氧基]乙胺盐酸盐(59.8g,含量92%)溶解于二氯甲烷730mL中，一次性加入N-氯代丁二酰亚胺20.35g后加热至回流避光反应6小时。HPLC监测原料反应完全，HPLC中顺式峰面积比为24.50%，反式峰面积比为61.26%，将反应液用过量的2%氢氧化钠水溶液4361洗涤二次，水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩后得到克罗米芬顺反异构体混合物（珠氯米芬和恩氯米芬的混合物）50.0g,纯度85.76%，粗收率78.2%。
克罗米芬顺反异构体混合物的拆分
(1)克罗米芬顺反异构体混合物5.0g,HPLC测得顺式峰面积比为68.3%，反式峰面积比为29.8%。
(2)将上述克罗米芬顺反异构体混合物5.0g分散于含30mL正丙醚和40mL甲醇的混合溶剂中，将溶液加热至回流之后，分批加入1,1’-联二萘酚磷酸酯4.5g,加完后自然降温至25℃至30℃，然后于此温度下慢速搅拌8小时。反应结束后，将反应液冰浴冷却至0℃，析晶搅拌3小时，抽滤，得到1,1'-联二萘酚磷酸脂与克罗米芬反式异构体的复合物粗品2.1g,纯度为96.1%。拆分收率为72.8%（以粗品中实际含有的克罗米芬反式异构体计算）
(3)将上述1,1’-联二萘酚磷酸酯与克罗米芬反式异构体的复合物粗品2.1g分散于含13mL水和16mL乙醇的混合溶剂中，加热至回流打浆5小时，自然冷却至室温，继续用冰浴冷却至0℃，然后在此温度下搅拌0.5小时，过滤，干燥，得到1.7g精制的1,1’-联二萘酚磷酸酯与克罗米芬反式异构体恩氯米芬，纯度为99.5%[1]。
图二 珠氯米芬和恩氯米芬混合物的制备
参考文献
[1]上海度德医药科技有限公司,正大天晴药业集团股份有限公司.一种恩氯米芬的制备方法:201610080535.3[P].2017-08-11.