依曲莫德精氨酸是辉瑞公司在收购Arena Pharm和被许可人Everest Medicines之后开发的鞘氨醇‑1磷酸受体调节剂(S1P1)，2022年12月，辉瑞宣布FDA已受理依曲莫德新药上市许可申请，用于治疗炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎和斑秃。依曲莫德结构式为(R)‑2‑(7‑((4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄基)氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊二烯并[b]吲哚‑3‑基)乙酸。
合成方法[1]
步骤1：中间体化合物1‑1的合成
向1000mL三口瓶中依次加入500mL EtOH、50.00g SM1、12.50g固定化脂肪酶B(Lipase B)，升温至内温50℃，保温搅拌；反应14h后，TLC检测确定反应终点；体系降至室温，滤出酶，滤饼用100mL的EtOH淋洗；合并滤液，减压蒸干，加入200ml乙酸乙酯，1M氢氧化钠水溶液洗涤两次(100ml/次)；减压蒸干乙酸乙酯层，得到中间体化合物1‑1，26.00g，收率46.7％。
步骤2：中间体化合物1‑2的合成
向500mL三口瓶中加入80mL的BBr3(2M in DCM)，放入‑15℃冷阱；内温‑10℃时，缓慢滴加11.20g、40mL的化合物1‑1的DCM溶液，反应放热，在0.5‑1.0h内滴完，内温‑5℃~‑10℃；维持内温‑5℃左右保温搅拌；3h后，TLC检测原料反应完全；滴加约2L饱和NaHCO3水溶液，至体系pH＝7～8，滴加时控制内温低于20℃；硅藻土过滤，滤饼用50mL的DCM淋洗，合并滤液；分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄色油状物7.10g。经上述工艺处理后得到中间体化合物1‑2，收率66.8％。
步骤3：中间体化合物1‑3的合成
向100mL三口瓶中依次加入40mL的MeCN、6.08g的SM2、5.00g中间体化合物1‑2、 8.80g的Cs2CO3，室温23℃搅拌，未溶清；体系升温至45℃，保温搅拌；14h后，TLC检测，中间体化合物1‑2反应完全，反应停；体系降至室温，硅藻土抽滤，滤饼用20mL的MeCN淋洗，合并滤液；减压蒸干得淡黄色油状物7.10g。经上述工艺处理后得到中间体化合物1‑3，收率75.9％。
步骤4：依曲莫德的合成
向250mL三口瓶中依次加入7.00g中间体化合物1‑3、105mLEtOH，室温21℃搅拌；室温下向体系中滴加50％，2.0eq NaOH水溶液，控制内温低于30℃；体系升温至60℃，保温搅拌；1h后TLC检测，原料反应完全；体系降至10℃以下，滴加6M的盐酸，至pH＝2‑3；用30mL DCM萃取3次，合并有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到棕色油状物6.10g。经上述工艺处理后得到化合物依曲莫德，收率92.8％，其对映体过量为99.30％。
参考文献
[1]安徽艾立德制药有限公司. 一种不对称酯化合成依曲莫德的方法:CN202410190202.0[P]. 2024-06-21.