简介
米罗那非（Mirodenafil）是由韩国SK Chemicals研发的第二代高选择性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，2007年在韩国上市，商品名为Mvix。其为白色至类白色结晶性粉末，熔点159-160℃，纯度可达99.93%。ESI-MS显示m/z 533.2[M+H]+、555.2[M+Na]+；1H-NMR(300 MHz, CDCl3)给出特征信号：1.01(t, 3H)、1.19(t, 3H)、1.47(t, 3H) 为三个丙基甲基，2.55-2.61(m, 6H)为哌嗪及乙基亚甲基，4.19(t, 2H)为羟乙基邻氧质子，6.88(s, 1H) 为吡咯H-4，7.13-7.32(m, 2H)与7.82(dd, 1H)、8.15(d, 1H) 属于苯环ABX体系，9.49(s, 1H)为酰胺NH。紫外最大吸收294 nm，logP约3.8，呈弱碱性，易溶于甲醇、乙腈、二氯甲烷，微溶于水，酸碱中稳定，光照下缓慢降解。临床用于治疗男性勃起功能障碍，具有起效快、选择性高、副作用少等特点，对视觉和心血管影响较小[1-2]。
米罗那非的性状
合成
文献报道的新路线以2-羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经Williamson醚化、氯磺化、N-磺酰化制得关键磺酰哌嗪中间体3；另以甘氨酸出发六步合成3-氨基-4-丙基-1-苄基吡咯-2-甲酰胺5；两片段缩合后采用“一锅法”完成O-乙酰化、N-脱苄、N-乙基化、酯水解，最后环合得到米罗那非，总收率25.9%（以起始酯计）。改进点：①先醚化后氯磺化，避免氯磺酸过量和磺酸酯副产；②引入苄基保护，还原胺化副反应少，脱保护条件温和；③一锅法减少中间体分离，提高收率与设备利用率；④关键中间体5总收率36.5%，较旧路线提高10%。工艺操作简单、三废少，适合工业化放大[2]。
检测方法
在ESI+模式下，米罗那非母离子m/z 532.3，定量子离子99.1（碰撞能46 eV），定性子离子296.1（碰撞能46 eV），二者丰度比54.9%；毛细管电压3500 V，干燥气325℃、7 L min-1，鞘气350℃、11 L min-1，雾化气压40 psi。与补充方法BJS201805相比，离子对选择一致但顺序相反，可根据响应强度互换使用。在UPLC-MS/MS中保留时间4.18 min，峰形对称，无源内裂解，基质效应<5%，满足定性保留时间±2.5%、相对离子丰度±20%的判定要求。方法检出限50 µg kg-1，定量限100 µg kg-1，信噪比≥10，适用于保健食品中非法添加的痕量筛查与确证[1]。
药理活性
米罗那非是SK Chemicals开发的第二代高选择性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，2007年在韩国上市，商品名Mvix。其对PDE5的IC50约1 nmol·L-1，对PDE1、PDE6、PDE11的交叉抑制比>100倍，故视觉干扰、腰背酸痛等副作用较西地那非更低。口服后1 h达峰，生物利用度约60%，半衰期3.5 h，主要经CYP3A4代谢为无活性的羟基-去丙基衍生物。临床用于勃起功能障碍（ED）及合并下尿路症状（LUTS）的良性前列腺增生患者，与α-受体阻滞剂合用不产生显著血压下降。研究显示其可剂量依赖性地提高海绵体cGMP水平，增强NO介导的血管舒张；对心绞痛患者无硝酸酯禁忌外的额外风险，但尚缺乏大规模IV期安全性数据[1-2]。
发展趋势
米罗那非在韩国以片剂形式上市，规格50 mg与100 mg。因其尚未获我国批准，任何食品、保健食品宣称“缓解疲劳、补肾壮阳”而含该成分均属非法添加。文献抽检30批次缓解疲劳类片剂与胶囊，结果均未检出米罗那非与庆地那非，但已有网络样品被检出案例，提示隐蔽性增强。违规添加剂量通常25-100 mg/片，远超治疗剂量，对服用硝酸酯或α-阻滞剂人群可致致命低血压，长期摄入还可引起头痛、视觉蓝染、肝肾损伤。建立UPLC-MS/MS高灵敏方法，可为市场监管、行刑衔接提供技术支撑，打击新型“那非”衍生物的滥用，保障公众健康与用药安全[1-2]。
参考文献
[1]王凤芹,张淮光,张秋妍,等. 超高效液相色谱-质谱联用法测定保健食品中的米罗那非和庆地那非 [J]. 食品安全导刊, 2024, (28): 51-58. DOI:10.16043/j.cnki.cfs.2024.28.057.
[2]孙兆柱,范文进,周林波,等. 米罗那非的合成工艺改进 [J]. 中国药物化学杂志, 2015, 25 (01): 35-39. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.01.007.