羟嗪(Dihydrochloride)是一种组胺受体拮抗剂，对胆碱、肾上腺素与血清素激活受体存在抑制作用，可用于精神疾病的治疗或镇静，对由焦虑、紧张、激动而引起的情绪或精神障碍有较好的疗效。羟嗪既可作药品，另一方面也是合成二代抗组胺药西替利嗪(Cetirizine)的原料。因此此药物的合成一直广受关注，其关键步骤为仲胺的烷基化反应，传统方法是利用卤代物与仲胺在碱性条件下发生Sn2反应实现,在此过程中不可避免地使用了毒性较高的卤化物，这些卤化物在制备和使用过程中均会带来一系列环境问题。
近年来在过渡金属催化下直接利用醇与胺进行氮烷基化的方法取得了长足的发展，此类方法与传统方法相比其优势在于生成的副产物仅为水，可避免使用卤代物带来的环境问题，且相应的醇往往比卤代物更易得，因此成本也更加低廉。本文将使用Raney Ni催化氮烷基化方法合成抗组胺药物羟嗪，同时对其反应条件进行优化，拓展其底物范围，提高此类方法在药物合成方面的应用价值。
合成方法[1]
1、关键中间体1-(4-氯二苯甲基)哌嗪(2a)的合成
将4-氯二苯甲酮(5.0g,23.1mmol)溶于甲醇，置于冰浴中搅拌，分批加入硼氢化钠(1.05g,27.7mmol)后,移至常温反应1h,TLC监测反应完全，加碎冰淬灭反应，减压蒸除大部分甲醇，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤、无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得白色固体4-氯二苯甲醇(6)4.80g,产率为95%，m.p.58~60℃。
将4-氯二苯甲醇(6,6.0g,27.4mmol)溶于25mL浓盐酸中，加入无水CaCl2(3.65g,32.9mmol)，升温至90℃反应3h，TLC监测反应完全，加入25mL水，再用二氯甲烷(30mLX3)萃取三次，合并有机相，有机相依次用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得无色油状物4-氯二苯氯甲烷(7)6.2g，产率为96%。
将4-氯二苯氯甲烷(7,5.4g,22.8mmol)，无水哌嗪(3.1g,36.1mmol)，碳酸钾(6.3g,45.6mmol)，苄基三乙基溴化铵(BTEAB)(0.3 )和KI (0.3g)溶于乙腈60mL中，升温至80℃反应8h,TLC监测反应完全，冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯(5mLX2)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，加入50mL水,用2mol/L盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，水层用10%NaOH溶液调到pH为10，再用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:1进行重结晶，得淡黄色固体1-(4-氯二苯甲基)哌嗪(2a) 5.75g，产率为88%，m.p.62~70℃。
2、羟嗪的合成
称量Raney Ni(1.2g，湿重)于50mL单颈瓶中，用1,4-二氧六环(10mLX3)洗涤，弃去上清液，加入30mL1,4-二氧六环，化合物2(2mmol),相应的醇类化合物4(8mmol),N2保护下升温至110℃回流反应，回流4h后冷却至室温，在N2保护下减压过滤，反应瓶壁及滤饼用1,4-二氧六环(30mLX3)洗涤，滤液减压除去溶剂，所得油状液体，经柱层析得到羟嗪585mg，产率78%。
参考文献
[1]董宏波,郑登宇,罗红兵,等. 利用新型氮烷基化方法合成抗组胺药物羟嗪[J]. 有机化学,2016,36(11):2709-2714. DOI:10.6023/cjoc201604060.