背景及概述
磷酸西他列汀是一种新型抗2型糖尿病药物，由默沙东公司研制开发，于2006年10月经美国FDA批准上市，是第1个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂类药物。
图1 磷酸西他列汀性状图
制备
参考文献[1]设计了一条新的合成路线：以2,4,5-三氟苯乙酸为原料，与2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮缩合得到二酮化合物2，2在甲醇中加热脱羧得到酮酯(3)，3与(S)-苯甘酰胺反应得到手性烯胺(4)，4经硼烷/L-二苯基脯氨醇(CBS催化剂)不对称还原得到一对非对映异构体5a和5b，其中，5a经切除手性辅助基、Boc保护氨基、水解共7步反应得到关键中间体(Ｒ)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5三氟苯基)丁酸(8)，8在EDC作用下与1,2,4-三唑并吡嗪缩合、脱除Boc保护基制得目标产物1磷酸西他列汀，总收率为33%，整个合成路线如图2所示。
图2 磷酸西他列汀合成路线
讨论
2,4,5-三氟苯乙酸以新戊酰氯为羧酸活化试剂在三乙胺催化下与2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮发生缩合，几乎以定量的收率得到二酮化合物2，该粗品无需纯化可以直接进行下一步反应。化合物2进行脱羧反应加入催化量的三氟乙酸，可以大大加快反应速度，以95%的收率制得酮酯3。化合物3通过与(S)-苯甘酰胺反应在分子中引入手性辅助基，经底物手性诱导的不对称还原反应构建手性氨基官能团。如果采用硼烷试剂对双键进行还原，以较高的收率得到一对非对映异构体(5a和5b)的混合物，比例约为3.5∶1，而如果用CBS手性催化剂对化合物4进行双键还原，不仅收率高，而且产物的非对映异构体比例提高到10∶1。该方法具有步骤简短、操作简便、生产成本低、反应条件温和、立体选择性好的优点，具有较好的工业化应用前景。
参考文献
[1]吕承林,沈方亮,孙鑫哲,张兴贤.2型糖尿病药物磷酸西他列汀的合成.[J]中国新药杂志.2014-07-17.