简介
核因子E2相关因子2（nuclearfactorerythroid2-related factor2，Nrf2）是一种抗氧化应激的主要转录因子，与抗氧化反应元件（antioxidantresponseelement，ARE）结合，从而启动下游抗氧化酶，Nrf2/ARE通路调控许多直接或间接参与调节铁死亡的基因，在预防铁死亡方面至关重要。莫诺苷是一种环烯醚粘苷化合物，在山茱英中含量较高，也是其质量控制指标图。莫诺苷具有抗氧化应激作用，能降低缺血缺氧大鼠脑组织丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平和乳酸脱氢酶（lacticdehydrogenase，LDH）活性，升高谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平和超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）活性，从而起到神经保护的作用[9-0，其机制可能与激活Nrf2通路有关[1]。
莫诺苷的性状
对帕金森病小鼠的保护作用
铁死亡在形态学上主要表现为线粒体皱缩，膜密度增加，线粒体外膜断裂，线粒体减少或消失。MPTP诱导的帕金森病小鼠黑质神经元轴突内神经纤维有轻度溶解，部分线粒体发生固缩，嵴之间缝隙增宽，膜密度增加，提示出现铁死亡的形态变化。经高剂量莫诺苷干预后轴突富含神经纤维，线粒体形态相对正常，表明莫诺苷能够改善帕金森病小鼠黑质神经元铁死亡[1]。
Nrf2是一种对氧化还原高度敏感的主要转录因子，与抗氧化反应元件（ARE）结合，从而启动下游抗氧化酶图，而ARE可升高帕金森病患者脑黑质中NQO1、HO-1蛋白等表达，表明Nrf2/ARE信号通路的激活②，铁死亡抑制剂靶向作用于该通路，可能成为治疗帕金森病的潜在方法国。在本研究中，MPTP抑制黑质Nrf2、HO-1表达，而莫诺营促进两者表达[1]。
SLC7A11是细胞中重要抗氧化剂，控制胱氨酸进入和谷氨酸转出。当细胞外谷氨酸过量存在时，SLC7A11会抑制胱氨酸的进入，降低细胞内胱氨酸水平，并阻止GSH的合成，进而导致GPX活性、抗氧化能力降低，脂质ROS累积，最终导致细胞氧化损伤和铁死亡网。铁死亡是铁依赖性的脂质过氧化积聚，而MDA是一种重要的脂质过氧化产物。本研究显示，MPTP诱导的帕金森病小鼠模型黑质SLC7A11、GPX4表达降低、GSH水平降低，ROS、MDA水平升高：莫诺首呈剂量依赖性地升高SLC7A11、GPX4表达和GSH水平，降低ROS、MDA水平，避免黑质神经元内出现脂质过氧化[1]。
Fe超载是帕金森病铁死亡的关键，柠檬酸铁铵处理的多巴胺能神经元MES23.5细胞，模拟帕金森病病程中的铁超载，在细胞死亡的早期阶段就发生了铁死亡[24。FPN1是哺乳动物体内唯一能将铁离子转运出细胞的蛋白，其过表达可改善铁死亡，而敲除后的细胞则促进了铁死亡[2]。FTH1基因敲除的帕金森病细胞模型观察到铁死亡现象，其基因过表达则抑制模型铁死亡。在体内外实验中，miR-335能降低FTH1蛋白，加重帕金森病模型铁死亡，增强其病理变化。在本研究中，MPTP诱导的帕金森病小鼠模型出现Fe超载，FPN1、FTH1蛋白表达降低，表明发生了铁死亡；莫诺苷可逆转FPN1、FTH1表达的降低和Fe的超载，并呈剂量依赖性[1]。
参考文献
[1] 李毛,兰瑞,杨东东,等. 莫诺苷通过Nrf2/ARE通路抑制铁死亡对帕金森病小鼠的保护作用 [J]. 中成药, 2025, 47 (04): 1297-1304.