VX-661（Tezacaftor，替扎卡托）是一种针对囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的校正剂，主要应用于治疗携带F508del突变的囊性纤维化(CF)患者[1]。
VX-661的特性机理
VX-661是一种吲哚类衍生物，其化学结构为1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺。分子式为C₂₆H₂₇F₃N₂O₆，分子量为520.5，CAS号为1152311-62-0。其结构特征包括含氟的吲哚环、环丙烷甲酰胺基团、2,2-二氟苯并二氧戊环基团和一个手性中心(2R)-2,3-二羟基丙基。
作为一种小分子药物，VX-661通过与CFTR蛋白的特定区域结合，帮助F508del突变蛋白正确折叠，增加正确折叠的CFTR蛋白从内质网向细胞膜的转运，避免未正确折叠的蛋白被质量控制系统识别并降解，减少因CFTR突变导致的氯离子和钠离子运输障碍。与其他校正剂相比，VX-661属于I型CFTR校正剂，主要作用于CFTR蛋白的结构域相互作用区域，与Elexacaftor（II型）和Lumacaftor（I型）等其他校正剂形成互补作用[1,4]。
VX-661的合成路线
VX-661的合成路线主要包含4个关键步骤[2,3]。
1. 钯催化偶联反应：以吲哚-5-胺衍生物和含苄氧基保护基的醇类为起始原料，在醋酸钯、碘化亚铜、碱（如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯）和dppb（双二苯基膦丁烷）催化下，于有机溶剂（乙腈或氯苯）中进行Suzuki偶联反应，生成中间体①。
2. 手性中心构建：中间体①的(R)-构型通过手性环氧或甘油类前体引入，确保药物的立体特异性。
3. 脱保护反应：含苄氧基保护基的中间体②需通过催化氢解等方法脱除保护基，暴露羟基或氨基。
4. 环丙烷甲酰胺化：与环丙烷甲酰氯进行酰胺化反应，形成最终的VX-661产物。
参考文献
[1]王新颖,刘冬青.囊性纤维化疾病调节剂的研究进展[J].天津化工,2015,29(4):4-8.
[2]王晓霞,曹碧霞,杨欣梓,李泽坤,刘荣.乙内酰脲衍生物RU58841的合成工艺研究[J].化学试剂,2022,44(9):1398-1402.
[3]仝红娟,徐小娜,唐文强,刘斌.Voxelotor中间体的合成工艺改进[J].化学研究与应用,2020,32(11):2103-2107.
[4]谭珊珊,曹玲.囊性纤维化跨膜传递调节因子在囊性纤维化诊疗中的作用研究进展[J].中国医刊,2022,57(10):1074-1077.