2-溴-4-氟苯甲酸甲酯的合成与应用

简述

2-溴-4-氟苯甲酸甲酯是一种化学式为C₈H₆BrFO₂，分子量为233.03的酯类化合物，英文名称为Methyl 2-bromo-4-fluorobenzoate。关于该化合物的结构，其特点在于苯环上连接有溴原子、氟原子、酯基三种性质不同的基团。根据一般有机化学知识，卤素原子可以提供亲核取代反应的位点，酯基则可以在酸性或是碱性条件下发生水解获得相应的卤代芳香羧酸。常温常压下，该物质一般表现为无色至浅黄色液体。

合成方法

从物质分类的角度来看，2-溴-4-氟苯甲酸甲酯属于羧酸酯类化合物，故其可以考虑以2-溴-4-氟苯甲酸与甲醇为反应前体制备。实际上，像是2‑溴‑5‑氰基‑4‑氟苯甲酸甲酯的合成，多以2‑溴‑5‑氰基‑4‑氟苯甲酸、N‑碘代丁二酰亚胺、碘甲烷为原料制备^[1]。那么，本篇所述物质2-溴-4-氟苯甲酸甲酯可以2-溴-4-氟苯甲酸与碘甲烷为起始原料制备。

应用

罗沙司他是一种新型缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶(PH)抑制剂，临床用于治疗由透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)以及非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)引起的贫血^[2]。药物合成领域提供了一种罗沙司他的合成方法，步骤如下^[3]：

（1）以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为原料与苯酚反应得到中间体I；

（2）中间体I与丁基乙烯醚反应，得到中间体II；

（3）中间体II经酸解反应，得到中间体III；

（4）中间体III进行水解反应，得到中间体IV；

（5）中间体III或中间体IV羟胺反应，得到中间体V；

（6）中间体V与中间体IV反应，得到化合物VII或其互变异构体或者它们的混合物；

（7）化合物VII或其互变异构体或者它们的混合物与甘氨酸反应，得到罗沙司他。

参考文献

[1]许义波,王超,戴红升.一种2-溴-5-氰基-4-氟苯甲酸甲酯的合成方法:CN202010848269.0[P].

[2]张其伟,周嘉第,陈永健,等.罗沙司他的合成研究进展[J].中国医药工业杂志, 2019, 50(11):9.DOI:CNKI:SUN:ZHOU.0.2019-11-001.

[3]许永翔.一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物:CN201711370273.5[P].