对甲苯磺酸奥玛环素（Omadacycline Tosylate）是第三代四环素类/氨基甲基环素类抗生素，通过结构修饰克服传统四环素耐药，兼具口服与注射剂型，主要用于成人社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤及皮肤结构感染。
制备方法[1]
步骤一：（4S,4aS,5aR,12aS）-N,9-双[（1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基）甲基]-4,7-双（二甲胺基）-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺（式IV化合物）的制备
在约0-5℃下，将米诺环素盐酸盐（100g）加入三氟甲磺酸（400ml）中。将反应混合物升温至约20-30℃，搅拌约30分钟。冷却反应混合物，加入N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺，在约20-30℃下搅拌。反应完成后，加水淬灭反应混合物，在约20-30℃下搅拌约1小时。过滤产物，所得固体用丙酮-水混合物纯化，再用甲醇-甲基叔丁基醚（MTBE）混合物纯化，在真空托盘干燥器（VTD）中干燥。收率：160g；化学HPLC纯度：90%。
步骤二：（4S,4aS,5aR,12aS）-N,9-双（氨甲基）-4,7-双（二甲胺基）-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a - 八氢并四苯-2-甲酰胺（式III化合物）的制备
将（4S,4aS,5aR,12aS）-N,9-双 [（1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基）甲基]-4,7-双（二甲胺基）-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺（100g）加入33%甲胺-甲醇溶液（450ml）中，在约20-30℃下搅拌约1.5小时。过滤反应混合物，滤液用甲醇-甲基叔丁基醚（MTBE）混合物纯化，所得固体在约20-30℃下用甲醇和异丙醇盐酸盐（IPA・HCl）纯化，在真空托盘干燥器（VTD）中干燥。收率：40g；化学HPLC纯度：85%。
步骤三：（4S,4aS,5aR,12aS）-4,7-双（二甲胺基）-9-[（2,2-二甲基丙基）胺基甲基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺（式II化合物，奥玛环素）的制备
向氢化反应釜中加入甲醇（2100ml），随后加入丁基羟基甲苯（30g）、10%钯碳催化剂（50%湿基，90g）、（4S,4aS,5aR,12aS）-N,9 - 双（氨甲基）-4,7-双（二甲胺基）-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺（300g）、三乙胺（186.78g）和2,2-二甲基丙醛（132.76g），冲洗甲醇后，向反应釜中通入氢气加压。在氢气压力约50-70磅/平方英寸、温度约18-23℃下氢化反应约8-12小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液加入水中，用二氯甲烷萃取产物。将二氯甲烷层加入水中，在约20-25℃下用6N盐酸调节pH至约4.5-5，水层用二氯甲烷萃取，再用三乙胺调节pH至约7.5-8。二氯甲烷层在减压下部分浓缩，在约20-25℃下向该二氯甲烷溶液中加入正庚烷（1800ml），搅拌60-90分钟后过滤，所得固体在真空托盘干燥器（VTD）中于约30-35℃干燥。收率：158g（46.2%）；化学HPLC纯度：92.41%；β-C-4差向异构体：2.76%。
步骤四：对甲苯磺酸奥玛环素的制备
在约20-25℃下，将（4S,4aS,5aR,12aS）-4,7-双（二甲胺基）-9-[（2,2-二甲基丙基）胺基甲基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺（100g）加入2-甲基四氢呋喃（200ml）和甲醇（200ml）的混合物中，搅拌至形成澄清溶液，微滤后冷却至约5-10℃。将对甲苯磺酸一水合物（29.1g）的2-甲基四氢呋喃溶液（100ml）在约5-10℃下逐滴加入反应混合物中，搅拌约1-2小时后过滤，用乙醚洗涤，所得固体在真空托盘干燥器（VTD）中干燥，得到对甲苯磺酸奥玛环素72.0g。收率：55.38%；化学HPLC纯度：98.83%；β-C-4差向异构体：0.58%。
步骤五：对甲苯磺酸奥玛环素的纯化
在约5-10℃下，将粗品对甲苯磺酸奥玛环素（22g）加入2-甲基四氢呋喃（87.5ml）和甲醇（62.5ml）的混合物中，在约20-25℃下搅拌约1-2小时后过滤，用乙醚洗涤，所得固体在真空托盘干燥器（VTD）中干燥，得到对甲苯磺酸奥玛环素产物14.2g。化学HPLC纯度：98.86%；β-C-4差向异构体：0.6%。
参考文献
[1] GLENMARK LIFE SCIENCES LIMITED. PROCESS FOR THE PREPARATION OF OMADACYCLINE TOSYLATE:IB2022058958W[P]. 2023-03-30.