背景及概述
西他列汀（Sitagliptin）是一种口服二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药物，用于治疗2型糖尿病。其药用形式为磷酸西他列汀一水合物，该药通过抑制DPP-4酶，延缓胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的降解，从而促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，达到降糖效果。西他列汀杂质174的CAS号:2892260-32-9，7-亚硝基-3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氢化合物-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪，为西他列汀的亚硝胺类杂质，需特别关注。
图1 西他列汀杂质174性状图
杂质来源
根据药厂和监管机构的调查，西他列汀杂质174的产生可能涉及多个复杂的化学反应路径，主要推测包括：
起始物料引入：合成西他列汀的某些起始物料或中间体可能含有仲胺结构，这些胺类在特定工艺条件下（如使用亚硝酸盐或氮氧化物）发生亚硝化反应。
工艺过程生成：在生产过程中，如果使用含有亚硝化试剂的溶剂、试剂，或者在特定pH、温度条件下，分子内固有的胺基可能发生分子内亚硝化。
降解产物：在储存或特定条件下，西他列汀分子本身或其相关杂质可能发生降解，并与环境中的亚硝化剂反应生成西他列汀杂质174。
制备工艺
发明[1]公开一种西格列汀中亚硝胺类杂质西他列汀杂质174的制备方法，属于药物化学技术领域。具体为:以3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐为原料，在乙酸酐作用下与亚硝酸盐反应得到西他列汀杂质174。由本发明的合成方法制得的亚硝胺类杂质收率高、纯度高，合成操作简便，可作为对照品应用于西格列汀原料药和制剂的质量研究。
实验操作：
向反应瓶中加入10.0g的3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐、9.1g亚硝酸钠、13.4g乙酸酐和100ml二氯甲烷，常温搅拌5小时，过滤，滤液浓缩至干，乙醇结晶，得到白色固体西他列汀杂质1745.4g，收率55%，HPLC纯度98.8%，见图2。
图2西他列汀杂质174结构确证图谱
参考文献
[1]专利申请号：202211517675.4.专利名称：一种西格列汀中亚硝胺类杂质的制备方法.