背景技术
艾氟康唑(efinaconazole)是首个外用三唑类抗真菌药物,由加拿大DOW制药公司研发,2014年6月6日获得美国FDA批准上市,商品名为Jublia。该药为质量分数10%的溶液，局部涂用,主要用于治疗由红色毛癣菌、石膏样毛癣菌引起的手、足藓(即灰指甲)。4-亚甲基哌啶盐酸盐为艾氟康唑的关键中间体,其分子式为C6H12ClN,分子量为133.62。
在已报道的专利和文献工艺中,专利以CN106565672A以BOC-亚甲基哌啶为原料制备4-亚甲基哌啶盐酸盐,使用了浓盐酸去除保护基团,反应后水分难以除去，不适合工业化。专利W03091007公开了一种4-亚甲基哌啶盐酸盐的制备方法,以BOC-4-哌啶甲酸乙酯为起始原料,该方法是涉及到的反应步骤较多。专利W02010088394公开了一种以B0C-4-哌啶酮为起始物料制备4-亚甲基哌啶盐酸盐,该方法使用了丁基锂，不便于工业化生产。
合成方法
向250ml三口瓶内投入150ml甲基叔丁基醚,40g甲基三苯基溴化膦,氮气保护下降温至0~10℃之间,降温毕,搅拌30分钟,分批加入15g叔丁醇钾,加毕于0~10℃条件下搅拌2~3小时。搅拌毕,用50ml甲基叔丁基醚稀释24g 1,5-二溴-3-戊酮,稀释毕,缓慢滴加进反应体系内。滴加毕,于0~10℃下搅拌反应8~10小时,反应毕,过滤,用100ml水洗涤滤液三次,将有机相浓缩至干,得油状化合物备用。
向250ml三口瓶内加入100ml 15%的氨水,保持温度在15~25℃条件下滴加制备好的油状物,滴加毕,于15~25℃条件下保温搅拌3~4小时,保温毕,向反应体系内加入145ml乙酸乙酯搅拌10分钟分相。有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,通入氯化氢气体,反应毕,浓缩至干。加入150ml甲基叔丁基醚重结晶,于10~15℃条件下搅拌2~3小时,抽滤得类白色化合物4-亚甲基哌啶盐酸盐,10.1g,摩尔收率为77.0%，HPLC纯度为99.8%[1]。
参考文献
[1] 上药康丽(常州)药业有限公司. 一种4-亚甲基哌啶盐的制备方法:CN201810203370.3[P]. 2018-08-24.