17-甲酸甾体化合物是一类常见的非常重要的甾体激素类药物分子中间体。非那雄胺、度他雄胺等系列产品都可以通过17-甲酸甾体化合物来合成。其中，3-酮-4-氮杂-5a-雄烷-17b-羧酸是合成非那雄胺、度他雄胺的重要中间体，另外，一些重要的甾体中间体合药物分子也都具有3-酮-4-氮杂-5a-雄烷-17b-羧酸的结构，因此，合成3-酮-4-氮杂-5a-雄烷-17b-羧酸具有非常重要的意义。
合成方法
S1、室温下,往500mL的三口圆底烧瓶中加入150g冰醋酸,开启搅拌,滴加75g浓硫酸,控温50℃以下;滴加完毕后,加入50g化合物01,保温50℃搅拌反应10小时;待反应完全后,将反应液滴入至1000mL水中,析出固体,降温至30°C以下搅拌析晶2小时,过滤、水洗、干燥得到45g化合物02,质量收率90.0%;
S2、室温下,往1000mL的三口圆底烧瓶中加入240g叔丁醇，120g水,24g碳酸钠,搅拌下加入30g化合物02,升温至65℃,滴加由90g高碘酸钠、1.5g高锰酸钾和300mL水配制得到的混合热溶液(90℃),滴加完毕,保温70℃反应3个小时;反应完成后,过滤,加入亚硫酸钠淬灭后浓缩掉叔丁醇,降温至室温搅拌2小时,过滤、水洗、干燥得到28.7g化合物03,质量收率95.6%;
S3、室温下,往500mL的三口圆底烧瓶中加入150g冰醋酸、15g醋酸铵、30g化合物03,搅拌升温至118℃回流分水3小时,降温至70-80℃,浓缩至原体积1/10,加入甲醇回流精制,再降温至20℃以下搅拌2小时,过滤,干燥得到25.8g化合物04,质量收率86.0%;
S4、室温下,往500mL的不锈钢加氢反应釜中加入300mL冰醋酸、3g4%的钯碳、30g化合物04,搅拌下氮气置换空气3次,氢气置换氮气3次后,控制压力0.4MPa,反应温度28℃,搅拌反应24小时;反应完全后,过滤、浓缩、加入100mL水搅拌析晶2小,过滤、干燥得到28.8g化合物05,质量收率96.0%;
S5、室温下,往1000mL的三口圆底烧瓶中加入180g冰醋酸,30g化合物05、滴加60g浓硫酸,控温40℃以下,滴加完毕,降温至-5-0℃,滴加30g亚硝酸钠和60g水的混合溶液,控温5℃以下,滴加完毕,保温-5-0℃反应5小时;反应完成后,加入氯化铵水溶液淬灭反应,加水析晶、过滤、水洗、干燥、再以甲醇打浆得到27.2g化合物06即3-酮-4-氮杂-5a-雄烷-17b-羧酸,质量收率90.6%[1]。
参考文献
[1] 湖南玉新药业有限公司. 一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸化合物的制备方法:CN202411159700.5[P]. 2024-12-27.