简介
4,6-二羟基烟酸乙酯为白色至淡黄色针状晶体，熔点188–190 °C，易溶于热乙醇，微溶于冷水。该分子兼具羟基与酯基双重反应位点，是构筑氯代吡啶类药物及配体的关键合成子。
4,6-二羟基烟酸乙酯的性状
合成
方法一：将3-氧代戊烷二甲酸二乙酯（10.00 g，49.45 mmol）、原甲酸三乙酯（7.33 g，49.45 mmol）和醋酸酐（10.10 g，98.93 mmol）混合。在120°C下搅拌反应混合物2 h，然后冷却至环境温度。在真空条件下清除挥发物。在冰浴中冷却残留物。在搅拌的情况下，向反应混合物中分批添加氨（25 mL）。在0°C下搅拌反应混合物1 h。用2N盐酸酸化反应混合物至pH＜5。过滤收集沉淀，干燥得4,6-二羟基烟酸乙酯[1]。
方法二：将3-氧代戊二酸（101 g，0.5 mmol）、二乙酯、原甲酸三乙酯（81.4 g，0.55 mol）和醋酸酐（102 g，1 mol）组合并加热至120°C持续2 h。将所得混合物冷却至RT并溶解于DCM（1000 mL）中，进一步冷却至0°C后，添加氨（30%，80 mL），并使反应混合物升温至RT过夜。水（2×1000 mL）提取。然后用锥形盐酸将水层酸化至pH5。通过过滤收集沉淀，得到4,6-二羟基烟酸乙酯（60.0 g，60%产率）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ7.99（s，1 H），5.58（s，1 H），4.23（q，J=6.8，14.0 Hz，2 H），1.25（t，J=7.2 Hz，3 H）。MS（ESI）m/z:184.1（m+H+）[2]。
用途
4,6-二羟基烟酸乙酯经POCl₃高温氯化制得4,6-二氯烟酸乙酯，是构筑氯代吡啶类药物及配体的关键合成子。例如：将4,6-二羟基烟酸乙酯（0.03 mol）和POCl3（30 mL）的混合物在110℃回流下加热2小时。冷却混合物。将混合物倒入冰水中。用K2CO3（100 g）中和所得混合物。用DCM萃取有机层。用Na2SO4干燥组合有机提取物。过滤组合有机提取物。减压浓缩组合有机提取物。用硅胶层析（DCM）纯化粗品[3]。
参考文献
[1] Design, synthesis and anti-HIV evaluation of novel diarylnicotinamide derivatives (DANAs) targeting the entrance channel of the NNRTI binding pocket through structure-guided molecular hybridization By: Liu, Zhaoqiang; et al. European Journal of Medicinal Chemistry (2014), 87, 52-62.
[2] Preparation of heterocyclic ureas as kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative and inflammatory diseases Assignee: Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Inventors: Flynn, Daniel L.; et al. World Intellectual Property Organization.
[3] Differential Functionalization of 1,6-Naphthyridin-2(1H)-ones through Sequential One-Pot Suzuki-Miyaura Cross-Couplings By: Montoir, David; et al. European Journal of Organic Chemistry (2014), 2014(7), 1487-1495.