背景技术
1-(4-吡啶基)丙酮(I)是合成米力农的关键中间体,米力农(milrinone)又名米利酮,化学名2-甲基-6-氧-1,6-二氢-(3,4-双吡啶)-5-甲腈，是一种非洋地黄强心苷,非儿茶酚胺类的正性肌力药物，它能选择性地抑制心脏的磷酸二酯酶产生正性收缩和外周血管扩张作用。该药物最早由美国Sterling公司开发,现已在许多国家上市。目前国内研究米力农的厂家越来越多,1-(4-吡啶基)丙酮的合成工艺产业化研究是关键。
1-(4-吡啶基)丙酮的合成方法有多种，根据Fersht等的研究结果推测:在第一步的反应中，乙酰氯与4-甲基吡啶反应首先生成乙酰基吡啶錙离子,使酰基碳离子更容易受到4-甲基吡啶甲基碳原子的亲核进攻，4-甲基吡啶既是反应的原料,又是反应的催化剂,适当增加其用量对反应有利。乙酰氯与4-甲基吡啶反应生成化合物(III)和(IV),后在碱性条件下水解为1-(4-吡啶基)丙酮,但由于反应体系中还有较多的4-甲基吡啶，其与1-(4-吡啶基)丙酮性质相似,很难分离。
本文借鉴了相关的研究成果，优化了合成工艺，设计了以下的合成路线:以4-甲基吡啶(I)为起始原料，经与乙酰氯发生取代反应，得到中间化合物(III)和(IV),化合物(III)和(IV)不需分离,直接与亚硫酸氢钠发生加成反应,加成产物溶解于水中,溶剂萃取与未反应完的4-甲基吡啶分离后,加氢氧化钠水解，减压蒸馏后,得到目标产物1-(4-吡啶基)丙酮。
合成方法[1]
在1000mL三颈瓶中，加入4-甲基吡啶53mL,二氯甲烷200mL,冰水浴冷却下滴加乙酰氯78mL,滴加时控制内温在10℃以下,滴加完毕升温至28~30℃,反应16h;冰浴冷却下滴加饱和碳酸钠溶液，调节pH=7~8,静置分层,水层用氯仿(100mLX2)萃取2次,合并有机层,减压回收溶剂;残留物中加入130mL饱和亚硫酸氢钠溶液(40%),控制温度在25~30℃搅拌2.5h,用氯仿萃取2次(100mLX2),合并有机层，无水硫酸镁干燥;回收溶剂后减压蒸馏，收集65~67℃/2666Pa(20mmHg)馏分约26g,即为未反应的4-甲基吡啶。
水层用20%氢氧化钠溶液调pH至13,约需110mL,窒温下反应2h,加入150mL水,用氯仿萃取2次(100mLX2),无水硫酸镁干燥过夜,回收溶剂后减压蒸馏收集100~102℃/267Pa(2mmHg)馏分,得浅黄色液体24.7g,即为目标产物1-(4-吡啶基)丙酮。
参考文献
[1] 高华英,吴宁苹,杨建国,等. 1-(4-吡啶基)-2-丙酮合成工艺的改进[J]. 化学工业与工程技术,2009,30(4):17-18. DOI:10.3969/j.issn.1006-7906.2009.04.006.