背景及概述
盐酸伊伐布雷定(Ivabradine HCl)是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，它单纯减缓心率，与最常用的心绞痛治疗药物β-阻滞剂不同的是，伊伐布雷定的使用无性别差异，且无突发气道、支气管痉挛反弹现象引致的药物不良反应，是近20年来稳定型心绞痛治疗药物方面的重要进展之一。4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷为制备盐酸伊伐布雷定的关键中间体，本文简述其合成工艺。
用途
4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷是合成盐酸伊伐布雷定的关键中间体，盐酸伊伐布雷定是法国施维雅公司研发的第一个选择性和特异性的心脏起搏电流抑制剂。
制备
参考文献[1]报道，以3,4二甲氧基苯甲醛为起始物料，经溴代、缩合、还原、脱羧、环合反应制备目标化合物4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷，其合成路线图如图所示：
图1 4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷的合成路线图
实验操作：
3,4二甲氧基苯甲醛在氢氧化钾的存在下与乙腈进行类似Claisen-Schimit反应生成3,4二甲氧基肉桂腈，再用质量分数5%的Pd/C催化氢化得到3-(4,5-二甲氧基)苯基丙腈，然后以冰醋酸为溶剂进行溴取代反应生，制备得到2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈。
向500mL三颈瓶中通入氨气，冷却至-60°C，使氨气变成液氨，加入氨基钠35.5g(0.91mol)，搅拌1h后，降温至-70°C，分批加入化合物2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈32.0g(0.12mol)，同温搅拌3 h后，剧烈搅拌下，分批加入氯化铵96.0g(1.79mol)，室温搅拌过夜。待液氨挥发完全后，向反应液中加入二氯甲烷300mL依次用3mol/L的盐酸溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物用乙醇、水重结晶得灰白色固体4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷16.2g收率72.2%，mp85.0~86.0°C。
结构确证
1H-NMR (400 MHz CDCl3) δ：3.43 ~3.61(2H, m, CH2 CHCN)、3.86(3H, s CH3O)、3.87(3H, s CH3O)、4.15~4.17 (1H, m, CH2CHCN)、6.70(1H, s Ar-H)、6.78(1H, s Ar-H)。
参考文献
[1]叶晓娟.伊伐布雷定的合成工艺改进.[J]《中国药物化学杂志》.2010年第2期106-109,共4页.