MK-1084 是由美国默沙东研发的一种口服生物可利用的低剂量 KRAS G12C共价抑制剂，针对KRAS G12C 突变型肿瘤，具有抗癌活性。MK-1084目前正处于III期临床试验阶段，MK-1084与pembrolizumab联合用于特定非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗，也可以单独使用。
结构特征
引入阻转异构手性是现代药物设计与发现中的一种高价值策略，可显著提升化合物生物选择性和药代动力学性质。MK-1084由N–C键旋转受阻所形成的阻转异构体，因其新颖手性构型和颇具前景的生物活性，受到越来越多关注。MK-1084特征是复杂的大环骨架，骨架上包含两个由C-C键和C-N键旋转受阻而形成的阻转异构轴，因而具有两个相互关联的轴手性中心。这种额外的刚性结构赋予MK-1084更优异的代谢稳定性和治疗作用。
药物机制
MK-1084作为KRAS G12C突变型实体瘤的靶向治疗药物，其通过精准结合
KRAS G12C突变蛋白，将其锁定在非活性状态，抑制下游异常信号通路活化，从而发挥抗肿瘤作用。[1]
合成
图1 MK-1084 的合成方法
在搅拌条件下，向化合物8（16.4 g，20.5mmol)和DIEA (35.9 mL，205 mmol)的200 mL二氯甲烷溶液中滴加丙烯酰氯(2.42 g，26.7 mmol)。将此混合体系在20°C下搅拌30分钟。反应结束后，用50 mL蒸馏水洗涤，水层用DCM (100 mL)萃取。合并有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化得到产物MK-1084。[2]
临床研究
结直肠癌患者服用MK-1084 ：客观缓解率（ORR）为38%，意味着有38%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；中位无进展生存期（PFS）为6.2个月，意味着一半患者在6.2个月内病情没有恶化。非小细胞肺癌（NSCLC）患者服用
MK-1084 ：客观缓解率（ORR）为38%，意味着有38%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，意味着一半患者在8.3个月内病情没有恶化。其他实体瘤患者：客观缓解率（ORR）为34%，意味着有34%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，意味着一半患者在5.7个月内病情没有恶化。总体来看，Calderasib在KRAS G12C突变实体瘤中表现出可管理的安全性和有前景的活性。
参考文献
[1] Ma X, Sloman D L, Duggal R, et al. Discovery of MK-1084: an orally bioavailable and low-dose KRASG12C inhibitor[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67: 11024-11052.
[2] Li H, Shang G, Song Z J, et al. Asymmetric Synthesis of KRAS G12C Inhibitor MK-1084 via a Crystallization-Induced Diastereomer Transformation (CIDT)[J]. Organic Letters, 2026, 28, 923–928.