丙二酸叔丁基乙酯的合成与有机应用

丙二酸叔丁基乙酯是一种常用的双酯类有机合成中间体，兼具丙二酸酯的活泼亚甲基反应特性与叔丁基的空间位阻效应，常温下为无色透明液体，具有轻微酯类特有的气味，难溶于水，易溶于乙醇、乙醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷等有机溶剂，与多数酯类、烃类溶剂互溶。丙二酸叔丁基乙酯广泛应用于药物、农药及精细化学品合成。

合成方法

在室温下,将化合物丙二酸单叔丁酯(50.0g,0.312mol)溶于二氯甲烷(500mL)中,然后依次加入乙醇(21.5g,0.468mol)、4-二甲氨基吡啶(3.81g,31.2mmol),加完毕,反应液降温至0℃,向其中加入N,N’-二环己基碳二亚胺(70.8g,0.343mol),加完毕室温反应16h。反应结束,反应液直接过滤,滤液浓缩至干。残留物用快速色谱法(200-300目硅胶,石油醚:乙酸乙酯=10/1V/V)分离纯化,得到40.0g化合物丙二酸叔丁基乙酯。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ4.11-4.09(m,2H),3.40-3.19(m,2H),1.4l(s,9H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)[1]。

有机应用

1、专利CN202411565742.9实施例26步骤二化合物26c的合成：0℃下,将丙二酸叔丁基乙酯(化合物26b,40.0g,0.212mol)溶于四氢呋喃(400mL)中,氮气保护下,缓慢加入钠氢(9.36g,0.234mol,60%在矿物油中),加完毕继续搅拌30分钟,然后向上述反应液中加入碘甲烷(31.7g,0.21mol)。加完毕反应液室温反应过夜。反应完毕,0℃下,向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭,用乙酸乙酯萃取(200mLX3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水反洗(200mLX3),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到20.0g化合物26c,直接用于下一步反应[1]。

2、专利CN202110170827.7实施例1步骤4化合物1-4的合成:250mL圆底烧瓶中加入120mL无水THF,冰浴下加入NaH(0.97g,24.33mmol),N2保护继续冰浴搅拌,待内温降至0-5℃加入丙二酸叔丁基乙酯(4.58g,24.33mmol),0℃搅拌反应30min,加入化合物1-3(5.75g,16.22mmol)的THF(40mL)溶液,N2保护下冰浴搅拌2h。反应完成后,加入375mL饱和NH4Cl水溶液，减压蒸馏除去THF,用乙酸乙酯萃取(150mLX3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLX3),有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩,得到粗品9.64g;用50mL二氯甲烷溶解,加入30mL三氟乙酸,有气体生成,反应完毕后加入25mL甲苯旋蒸,经柱层析纯化分离(PE:EA=10:1)得淡黄色油状物5.07g,收率:96.7%[2]。

参考文献

[1]南京恩泰医药科技有限公司.一种β-内酰胺酶抑制剂及其用途:CN202411565742.9[P].2025-02-14.

[2]南京思聚生物医药有限公司.一种4-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物及其制备方法和应用:CN202110170827.7[P].2021-05-28.