阿哌沙班中间体——(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯

概述

阿哌沙班(apixaban)是一种可口服的选择性活化Xa因子抑制剂，由百时美-施[0002]贵宝和辉瑞公司联合研发，2011年5月首次获得欧盟的批准，适应证为防止接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞。2012年11月欧盟新增阿哌沙班用于非瓣膜性房颤患者预防卒中和全身性栓塞。2012年12月28日美国批准用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和系统性栓塞发生的风险。本篇所述化合物(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯是合成该药物的重要中间体，又可称作(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，常温下表现为黄褐色固体^[1]。

制备方法

以对甲氧基苯胺，亚硝酸钠，无机酸为原料，水作反应溶剂，经过重氮化反应制备中间体对甲氧基苯胺重氮盐，在反应体系中无需额外分离，直接与2-氯乙酰乙酸乙酯在分子筛负载碱性催化剂下发生加成脱羧反应制备得到(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯。该方法反应化学选择性高，催化剂用量少且可以循环使用，收率较高，产品品质高，分离提纯方法简洁高效，不需要添加额外的碱和有机溶剂，水作反应溶剂反应条件温和绿色环保，工艺和设备简单，适用于规模化工业生产，为(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯以及类似化合物提供一种新的合成方法^[2]。

应用

(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯最为代表性的应用是合成抗凝血药物阿哌沙班(I)。具体地，以对硝基苯胺为起始原料与酰氯环合得中间体(1)；中间体(1)经催化进行α位活泼氢氯化得中间体(2)；(2)经催化消去得中间体(3)；(3)与(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯经[3+2]环合反应得中间体(4)；(4)经催化加氢还原得中间体(5)；(5)经环合得中间体(6)；(6)在强碱条件下氨解得到目标化合物。该合成方法解决了传统方法用吗啉缩合，消去等多步反应且收率低的问题，安全可靠，原料成本低，操作简便，收率高，产品质量高^[3]。所得产物阿哌沙班作为一种高选择性，可逆的凝血酶因子Xa抑制剂，安全性上同肝素和华法林比较，总出血率明显较低，口服有效。此外，它经肝肾双通道代谢，因而可用于有轻中度肝肾损害的患者^[1]。

参考文献

[1]马淑涛,王常德,姬胜利.中间体(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法:CN 201410406143[P].

[2]方林,刘小成,邓嘉伦,等.一种(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法:CN202410047903.9[P].

[3]赵纪山,徐强,徐卓业,等.一种阿哌沙班的合成方法:CN 201210195613[P].