3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮的一种制备方法

苯磺酸米洛巴林(Mirogabalin)是日本第一三共研发的新型治疗周围神经病理性疼痛(pnp)的药物，周围神经病理性疼痛(pnp)是由各种原因引起的周围神经损伤或功能异常所引起的，典型的pnp包括糖尿病性pnp(dpnp)和疱疹后神经痛(phn)。3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮是米罗巴林（Mirogabalin）合成的关键手性中间体，属于双环[3.2.0]庚烯酮类化合物，具有独特的环张力与反应活性。

制备方法[1]

步骤一：将丁酰乙酸乙酯(50.0g,316mmol,1.0eq)、THF(500mL)加入反应瓶中,氮气保护，降温至-10℃。缓慢加NaH (27.9g,60%,696mmol,2.2eq),加完在此温度下搅拌反应30min。缓慢加入烯丙基溴(42.1g,348mmol,1.1eq),加完,继续搅拌反应1h。GC监控反应完。向反应液中缓慢滴加1N HCl(500mL),调水相pH=1~2,,用正已烷萃取(250mL*3),水洗涤1次(250mL),有机相无水Na2SO4干燥,过滤，减压蒸干,加入EtOH(250mL)溶解,转移至反应瓶中，氮气置换2次,降温0~10℃,分批加NaBH4(12.0g,316mmol)。在此温度下搅拌反应2h,GC监控反应完。向反应液中缓慢滴加1N HCl(250mL)。加毕,搅拌30min,有大量白色固体,过滤，滤液用EA萃取(300mL*3),水液洗涤1次(250mL),分出有机相,减压旋干得62.0g中间体1粗品,收率97.9%,外观:棕黄色油状。

步骤二：中间体1(50.0g,250mmol,1.0eq)、MeOH(500mL)、KOH(21g,375mmol,1.5eq)加入反应瓶中,室温搅拌反应18h。GC监测反应完。旋去大部分MeOH,加入H2O(200mL),EA萃取(200mL*3)三次去除杂质。水相用6N HCl调pH＝1～2，EA萃取(200mL*3)分液，分出有机相，减压旋干得41g中间体2，外观为橘黄色油状，收率95.3％。

步骤三：将中间体2(39.0g，226mmol)、乙酸酐(195mL)、乙酸钾(51.4g，542mmol)加入反应瓶中，室温搅拌反应1h，升温至130℃，搅拌反应4h，GC监控反应完。加H2O(200mL)，EA萃取(200mL*3)，1N NaOH洗涤(100mL)水洗(200mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得中间体3粗品，高真空减压蒸馏得到16g中间体3即3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮，外观为无色至淡黄色油状液体，收率51.6％。

参考文献

[1] 苏州楚凯药业有限公司. 一种苯磺酸米洛巴林的制备方法:CN202111571889.5[P]. 2022-03-18.