卡巴拉汀带有氨基甲酸酯结构,可以与胆碱酯酶(AChE)的活性部位共价结合,是一种胆碱酯酶抑制剂,于2000年4月由美国FDA正式批准上市,用于治疗中、轻度老年痴呆症,而(S)-卡巴拉汀比消旋体具有更好的活性和选择性。3-(1-(S)-(N,N-二甲基氨基)乙基)苯酚是其关键的手性中间体，白色至类白色晶体，易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂；水中溶解度较低，也是卡巴拉汀在体内的主要活性代谢产物之一。
制备方法
1)在装有温度计的500 mL三口烧瓶中,将3-羟基苯乙酮50g以及100mL甲醇加入到烧瓶中,滴加甲胺水溶液(28%)44.7g,搅拌3h,过滤得到黄色固体3-(1-甲基亚胺基)乙基)苯酚41.1g，收率为75%;
2)将上述的3-(1-甲基亚胺基)乙基)苯酚45g,加入到无水乙醇500mL中,在室温条件下加入硼氢化钾固体8.1g,在30℃下搅拌2h,HPLC检测3-(1-甲基亚胺基)乙基)苯酚反应完,加入水500mL,过滤掉无机盐，浓缩无水乙醇,加入约500mL水,搅拌3h,过滤得到白色固体,干燥得3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚34.2g，收率75%;
3)将3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚30g，右旋樟脑磺酸46g加入到250mL四氢呋喃(中,加热至回流,全部溶解,缓慢降温,降温至35℃之间，加入晶种,在35℃下,搅拌1h,降温至25℃,搅拌6h,过滤,过滤得到白色固体。白色固体用氢氧化钠溶液解离后得到(s)-3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚12g，检测ee为92%,用50mL，甲苯重结晶,得到ee值为99.5%,收率40%;
4)将6.5g氢氧化钠加入到含13g亚磷酸30mL水溶液中,加入(s)-3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚12g,搅拌,在50℃下,滴加40%甲醛溶液8g,搅拌3h,HPLC中控,(s)-3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚反应完,加入氢氧化钠调节pH到7,加入乙酸乙酯萃取,降温析晶,得到3-(1-(S)-(N,N-二甲基氨基)乙基)苯酚11.8g,ee值为99.5%,收率:90%[1]。
参考文献
[1] 大连韦德生化科技有限公司. 一种卡巴拉汀手性中间体及其制备方法:CN201410431908.8[P]. 2014-11-19.