简介
5-氨基-2,3-二氯吡啶是一种含氯取代的吡啶类芳香胺化合物，也是重要的医药、农药及精细化工中间体，常温下多为类白色至淡黄色结晶性粉末，具有吡啶类衍生物的典型理化性质。5-氨基-2,3-二氯吡啶难溶于冷水，微溶于热水，易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等极性有机溶剂。该化合物常作为芳香胺类反应底物，是构建含吡啶环活性分子的关键原料。
5-氨基-2,3-二氯吡啶的性状
合成
方法一：将5-氨基-2,3-二氯吡啶无水SnCl2（300 g，1.58 mol）和浓缩HCl（350 mL）装入带有机械搅拌器和热电偶的5 L烧瓶中。在冰中冷却烧瓶，并将实施例2B的产物（100 g，0.518 mol）以保持温度低于65℃的部分添加。添加完成后，移除冷浴，并在环境温度下搅拌混合物2小时。在冰中冷却混合物，加入25%NaOH水溶液（1000 mL），使混合物pH>10。混合物用CH2Cl2（1×600 mL，2×400 mL）提取，组合提取物用盐水（200 mL）洗涤、干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。从水（500 mL）和乙醇（100 mL）的混合物中结晶残余固体以提供标题化合物5-氨基-2,3-二氯吡啶作为固体。1H NMR（CDCl3，300 MHz）δ3.80（br s，2H），7.10（d，J=3 Hz，1H），7.77（d，J=3 Hz，1H）；MS（DCI/NH3）m/z 180/182/184（m+NH4）+163/165/167（m+H）+[1]。
方法二：将少量铁粉加入水中（1000 mL）和AcOH（200 mL）中的2，3-二卤-5-硝基吡啶（0.5 mol）中，使高放热反应温度低于50℃。不加热搅拌2h。通过玻璃料抽吸过滤产品。丢弃母液，用EtOAc（TLC监测）从滤饼中洗脱产品。用水（2 x 200 mL）洗涤有机相并在（MgSO4）上干燥。蒸发溶剂并在真空中干燥固体产品5-氨基-2,3-二氯吡啶[2]。
用途
5-氨基-2,3-二氯吡啶作为芳香胺类底物，在碳二亚胺类缩合剂介导下，与1H-吲唑-5-羧酸发生酰胺缩合反应，用于制备对应的酰胺类衍生物。例如：室温下，将1H-吲唑-5-羧酸（1.0 mmol）、5-氨基-2,3-二氯吡啶（1.1-1.2 mmol）、N-乙基-N-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（1.0-1.2 mmol）在甲醇（5.0 mL）中搅拌过夜。将反应混合物倒入水中（10 mL）。在室温下搅拌反应混合物30分钟。过滤反应混合物。用水（3×10 mL）洗涤反应混合物。在70°C下干燥反应混合物。粗品经硅胶柱层析纯化（流动相：二氯甲烷/MeOH 9/1 v/v）。使石油醚/二氯甲烷的产品重结晶[3]。
参考文献
[1] Preparation of (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane as a nicotinic acetylcholine receptor ligand useful as an effective analgesic agent Assignee: Abbott Laboratories Inventors: Buckley, Michael J.; et al. United States.
[2] Chemistry of 3-hydroxypyridine. Part 2. Synthesis of 5,6-dihalo-3-hydroxypyridines By: Koch, Volker; et al. Synthesis (1990), (6), 499-501.
[3] Carboxamides vs. methanimines: Crystal structures, binding interactions, photophysical studies, and biological evaluation of (indazole-5-yl)methanimines as monoamine oxidase B and acetylcholinesterase inhibitors By: Tzvetkov, Nikolay T. ; et al European Journal of Medicinal Chemistry (2019), 179, 404-422.