中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成

2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯，CAS：198904‑85‑7，分子量：299.37，分子式：C17H21N3O2，2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯为合成阿扎那韦的关键中间体。阿扎那韦商品名Reyataz，为一种蛋白酶抑制剂(PI)类的抗逆转录病毒的药物，主要用于抗艾滋病的 治疗中，由于其半衰期的原因可以做到每日一次给药，相比于其他种类的抗艾滋病药物，其使用频率大大减少；同时其具有生物利用率高、药效持续时间长、低耐药性的特点。

截至目前，国内2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成方法较少且都较为繁琐，很难满足后续的工业生产。

合成方法

S1：4‑(2‑吡啶基)‑甲苯的合成

将8.58g无水氯化锌加入到50mL 2‑甲基四氢呋喃中，加入催化剂5.16g NiCl₂(dppe)，搅拌30min后，加入14.3g 2‑氯吡啶，滴加新制备的格氏试剂，滴加完毕，减压回收部分溶剂，加氯化铵饱和水溶液，分层，水层用2‑甲基四氢呋喃提取3次，合并有机层，蒸干，剩余油状物中加入四氯化碳，溶解后加入无水硫酸钠干燥，再经过滤、减压蒸干，得到红色粘稠液体。精馏，收集107～110℃/12mmHg馏分，得24.1g淡黄色油状液体。收率90％，纯度 >98％(HPLC)。

S2：N‑1‑(叔丁氧羰基)‑N‑2‑[4‑(2‑吡啶基)亚苄基]腙合成

取6g 4‑(2‑吡啶基)‑甲苯、160mL四氯化碳和6.4g NBS，回流反应4h，TLC检测反应完全，冷至室温，过滤除去反应产生的丁二酰亚胺固体，滤液中加入9.2g乌洛托品，室温搅拌反应4h，回收四氯化碳至干，加入50mL水，稀盐酸调溶液pH至4.5±0.5，回流反应2h，冷至室温，液碱调pH值至8，加入50mL 95％乙醇和3.5g肼基甲酸叔丁酯，室温搅拌反应8h。经过滤、水洗和烘干得到8.2g类白色固体产物，再用95％乙醇重结晶，收率77％，纯度>98％(HPLC)。

S3：2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成

取6.3g N‑1‑(叔丁氧羰基)‑N‑2‑[4‑(2‑吡啶基)亚苄基]腙加入到150mL甲醇中，搅拌溶解澄清，加入0.63g 10％Pd/C，35±5℃加氢还原反应3h，HPLC检测反应过程，原料少于0.2％，过滤除去钯碳，滤液蒸干，用甲醇水溶液精制，得到2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯为白色固体，烘干得5.89g。收率93％，纯度大于99％(HPLC)，单一杂质小于0.1％。

参考文献

[1] 浙江荣耀生物科技股份有限公司. 一种阿扎那韦中间体的制备方法:CN202310958239.9[P]. 2023-11-03.