5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶的一种合成方法

5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶又称5-氟-7-氮杂吲哚，是一种重要的医药中间体，用于激酶抑制剂、氟喹诺酮类药物等研发。5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶为淡黄色至黄褐色固体，在有机合成中，用于构建含氟氮杂吲哚骨架，用于杂环药物分子库构建。

合成方法^[1]

S1：5-氟-3-碘吡啶-2-胺(2)的合成

在0℃下向5-氟吡啶-2-胺(1)(10g，89.28mmol)于2M H2SO4水溶液(150mL)中的搅拌溶液中添加偏高碘酸钠(7.5g，35mmol)且在100℃下加热。随后，在相同温度下逐滴添加碘化钠(13.5g，89.28mmol)的水溶液(30mL)且维持3h。在起始物质耗尽后，将混合物倒入到冰水(300mL)中，用固体NaHCO3碱化(pH～8)且用乙酸乙酯(2×500mL)进行萃取。用硫代硫酸钠溶液(2×200mL)、水(200mL)、随后的盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且用15％到20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈棕色固体的5-氟-3-碘吡啶-2-胺(2)(12g，50mmol，56％)。

S2：5-氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(3)的合成

使用氩气使5-氟-3-碘吡啶-2-胺(化合物2)(12g，50mmol)、三甲基硅烷基乙炔(10mL，75mmol)及三乙胺(40mL)于DMF(20mL)中的混合物脱气，历时15min。随后，添加双(三 苯基膦)二氯化钯(II)(350mg，0.5mmol)及CuI(280mg，1.5mmol)，将反应混合物加热到50℃且搅拌2h。在起始物质耗尽后，通过硅藻土垫过滤混合物，用乙酸乙酯充分地洗涤所述垫。合并的滤液用水、盐水溶液洗涤，经干燥(无水Na2SO4)且浓缩。通过柱色谱使用100-200硅石纯化粗化合物，且使用5％到10％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物以获得呈黄色浓稠液体的5- 氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(3)(8g，38mmol，76％)。

S3：5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶(4)的合成

在室温下向5-氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(3)(500mg，2.4mmol)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(430mg，3.8mmol)。在130℃下搅拌反应混合物2h。如TLC指示反应完成后，将混合物倒入到氯化钠饱和水溶液(50mL)中且用乙醚(3×100mL)进行萃取。用冰水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且浓缩以获得呈浅棕色固体的5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶(4)(200mg，1.47mmol，61％)。

参考文献

[1] 共晶制药公司. 可作为流感病毒复制抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物:CN201880030665.3[P]. 2019-12-31.