简介
(R)-(-)-2-甲基哌嗪属于手性含氮杂环化合物，常温下为白色粉末，易溶于水、二氯甲烷与DMF等溶剂。作为重要手性原料，它可和2-氯喹啉发生亲核取代反应，制备带有手性甲基哌嗪结构的喹啉类衍生物。
(R)-(-)-2-甲基哌嗪的性状
合成
方法一：在250 mL双颈烧瓶中，将Mg（2.2 g，90 mmol）和5 Mg碘与100 mL乙醚混合。滴加溴代五氟苯（11.2 mL，90 mmol）以避免在N2下快速回流。开始时需要50°C加热以诱导反应。溶液颜色由浅棕色变为白色，变为黑色。加入溴代五氟苯完成后，在室温下搅拌反应混合物30分钟。将液体转移至干燥甲苯（150 mL）中的硼（三）氟化物乙酸酯（3.8 mL，30 mmol）溶液中。真空除去乙醚溶剂，剩余甲苯溶液在100℃下反应1小时。将反应冷却至50℃，并在真空下除去所有溶剂。将活化的MIL-101（Cr）100 mg加入手套箱中4 mL手性二胺的甲苯干溶液中，搅拌混合物1天。离心分离固体与溶液，用干甲苯2 mL×3次洗涤。将其与4 mL BCF的甲苯干溶液混合。搅拌所得悬浮液1天。通过离心分离目标样品与溶液。用干甲苯清洗2 mL×3次，得到（R）-1-苄基-3-甲基哌嗪[1]。
方法二：在冰盐浴中冷却的THF（300 mL），随后添加氢化铝锂（12.91 g，0.331 mol）和3a（20 g，0.092 mol）。在N2气氛下，在rt下搅拌混合物36小时。再次通过冰/水浴冷却反应混合物，小心地添加12.3 mL H2O，然后添加14.6 mL 2N NaOH水溶液。搅拌1小时后，通过过滤去除苍白固体并用THF洗涤。浓缩组合滤液，并在真空中蒸馏残余物，得到14.1 g（81%）呈淡黄色液体（0.1 mm Hg，Bp 92-95℃），静置固化。继续将上述产物（9.51 g，0.05 mol）、10%碳载钯（1.2 g）和CH3COOH（0.5 mL）在CH3OH（100 mL）中的混合物在1 atm H2下在rt下搅拌24小时。通过过滤去除催化剂并用CH3OH洗涤。将组合滤液浓缩得到固体，将其从乙醚（100 mL）重结晶得到(R)-(-)-2-甲基哌嗪（3.8 g，产率76%）[2]。
用途
(R)-(-)-2-甲基哌嗪可与2-氯喹啉发生亲核取代反应，用于合成含哌嗪结构的喹啉类衍生物。例如：将2-氯喹啉和(R)-(-)-2-甲基哌嗪在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在110℃氮气下加热2-12小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物。用二氯甲烷（3 x 100 mL）萃取混合物。用盐水（3 x 100 mL）冲洗组合的有机层。在无水硫酸钠上干燥组合的有机层。过滤组合的有机层。真空浓缩组合有机层。通过色谱（硅胶，5%甲醇二氯甲烷）纯化残留物[3]。
参考文献
[1] Zhang, Yin; et al. Chiral Frustrated Lewis Pair@Metal-Organic Framework as a New Platform for Heterogeneous Asymmetric Hydrogenation. Angewandte Chemie, International Edition (2023), 62(2), e202213399.
[2] Liu, Bo; et al. A Novel and Facile Method to Synthesize (R)- and (S)-2-methylpiperazine. Synthetic Communications (2004), 34(22), 4111-4118.
[3] Synthesis, Potency, and in Vivo Evaluation of 2-Piperazin-1-ylquinoline Analogues as Dual Serotonin Reuptake Inhibitors and Serotonin 5-HT1A Receptor Antagonists. By: Zhou, Dahui; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(15), 4955-4959.