4-{[(4-氟苯基)亚胺基]甲基}苯酚的制备与有机应用

4-{[(4-氟苯基)亚胺基]甲基}苯酚是典型的席夫碱，也是降胆固醇药物依折麦布的关键中间体。它是白色至淡黄色至淡绿色粉末或晶体，微溶于水，易溶于乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂。

制备方法

向1升三颈烧瓶装备机械搅拌器、温度计和加料漏斗。加入480毫升异丙醇、144克(1.18摩尔)对羟基苯甲醛(吸热)并搅拌混合物，同时加热到50℃的温度。在50℃搅拌混合物15分钟(确保全部物料在溶液中)，然后通过加料漏斗缓慢加入114毫升(1.2摩尔)对氟苯胺(放热反应)。加入完成后，将浓浆液在50℃搅拌1小时，冷却至室温并搅拌30分钟。过滤产物，用150毫升异丙醇洗涤滤饼，在通风烘箱中在50℃干燥湿滤饼24小时或者直到干燥，得到222克4-{[(4-氟苯基)亚胺基]甲基}苯酚(88%);熔点:180-182℃[1]。

有机应用

1、向500毫升三颈圆底烧瓶装备温度计、加料漏斗和氮气进口。加入化合物VIII的二氯甲烷溶液(10克当量化合物VIII,28.1毫摩尔)和化合物4-{[(4-氟苯基)亚胺基]甲基}苯酚(12.05克)，并使用无水二氯甲烷将反应混合物的总体积调节至150毫升。将混合物冷却至-10℃，并缓慢加入DIPEA(25.7毫升，147.5毫摩尔)并将温度保持在<-5℃。在30分钟内加入TMSCl(13.5毫升，92.3毫摩尔)，同时将反应温度保持在≤5℃。反应搅拌1小时或者直到通过NMR检测甲硅烷化已经完成。将反应温度降低至-25至-30℃。缓慢加入TiCl4(3.4毫升，30.8毫摩尔)并保持温度小于-25℃。在-25℃搅拌反应3小时或者直到通过NMR检测反应完全。向反应混合物中缓慢加入冰醋酸(8毫升)，同时将温度保持在-25至-30℃。在0℃将反应混合物倒入7%酒石酸水溶液(140毫升)，搅拌1-2小时，并允许温度逐渐升高至室温。加入20%亚硫酸氢钠水溶液(50毫升)并另外继续搅拌2小时。分离有机层并用水洗涤(120毫升)。将有机层浓缩至低体积，加入双三甲基甲硅烷基乙酰胺(8.4毫升)并将混合物加热至回流30分钟。将混合物浓缩以除去二氯甲烷并从乙酸乙酯和庚烷混合物中结晶产物，过滤、洗涤并干燥，得到13克化合物III (根据化合物VIII为65%摩尔收率)[1]。

2、专利CN200680048575.4实施例8(E)-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯亚甲基]-(4-氟苯基)-胺(VIIa)的制备：将21.5g(0.1mol)4-{[(4-氟苯基)亚胺基]甲基}苯酚溶解于125m1无水四氢呋喃中，将10.2g(0.15mol)咪唑加入到溶液中，然后将40ml 18.8g(0.125mol)叔丁基-二甲基-硅烷基-氯化物的四氢呋喃溶液在20-25℃逐滴加入其中。在该温度下搅拌反应混合物直至通过薄层色谱在反应混合物中检测不到原料。预期的反应时间为1-2小时。用50ml甲苯稀释反应混合物，然后倒到100ml水中。用50ml甲苯萃取水相，然后用3x50ml水将合并的有机相洗至中性。将溶液蒸发，并且从冷正己烷中结晶产物。产率:28g (85%)[2]。

参考文献

[1] 先灵公司. 合成2-吖丁啶酮的方法:CN200580048205.6[P]. 2014-08-13.

[2] 吉瑞工厂. 依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体:CN200680048575.4[P]. 2009-01-14.