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头孢雷特(Ceforanide)是一种非肠道使用的半合成广谱抗生素,其杀菌活性是由于其对细菌细胞壁的生物合成具有抑制作用,而且对一些B-内酰胺酶具有高度稳定性，不容易被β-内酰胺酶所破坏。头孢雷特为第二代头孢菌素,由Bristol-Mayers Squibb公司研发，1984年在美国首次上市,商品名是Precef，后又在比利时、希腊、韩国上市。FDA批准临床适应症为:骨与关节感染、心内膜炎、下呼吸道感染、皮肤和组织感染、泌尿道感染、败血病等。目前本品在国内尚无企业申报,如果申报成功,将是国内首仿。作为生产头孢雷特的配套产品,其市场也将是十分巨大的。要生产头孢雷特必须使用到2-氨基甲基苯乙酸,它是头孢雷特(Ceforanide)生产的关键中间体。
2-氨基甲基苯乙酸有名邻氨甲基苯乙酸，英文名2-[2-(aminomethyl)phenyl]acetic acid，CAS号40851-65-8，为无色结晶体,熔点180-182℃。在pH值小于3.0的水溶液中以酸式盐存在，且完全溶解;pH值大于3.5时则析出结晶。2-氨基甲基苯乙酸微溶于水和乙醇。2-氨基甲基苯乙酸可作为其他β-内酰胺类抗生素的结构修饰单元，也用于合成具有生物活性的杂环化合物（如苯并咪唑、吲哚），还可用于手性拆分试剂或配体前体。
目前,通常的制备方法是以苯乙晴为原料,经硝化、还原、偶联、水解等步骤合成获得,在《安阳师范学院学报》2000年第4期和《试剂与精细化工》2000年第11期上均有报道，这类合成方法不仅所用原料紧张、价格高,而且合成条件可苛刻,合成效率不高,更重要的是2-氨基甲基苯乙酸的纯度难以保证，经济性不好。
制备方法[1]
(一)、化合物I的制备:
在2升的三口瓶上,配上搅拌、滴液漏斗和温度计，加入700毫升88%的甲酸和140毫升30%的双氧水,保持温度为35℃~40℃,慢慢滴加116克茚,约2小时加完,用约100毫升甲酸淋洗滴液漏斗并加入到反应体系中,然后室温搅拌7小时,保证反应完全;在35℃~40℃/20~ 30mmHg条件下,浓缩掉甲酸,得残留物备用,该残留物冷却后有固体析出，下步使用时需稍稍加热使其液化，便于加料;在2升的反应瓶上装上蒸馏装置,瓶中放置1.5升7%的硫酸(体积百分比)，加热至沸腾,慢慢滴加上述残留物,边加边蒸,适时加水以保持水蒸汽蒸馏,水量维持1~1.5升为宜,蒸馏速度约为每小时1升为宜,直到蒸出物达到5~6升时为止;蒸出物经10℃以下冷却后,过滤,真空干燥,即得白色固体产物84克~98克,收率65%~75%,熔点57℃~58℃;该产品即为2-茚酮，它在冷水中可保存很长时间,干燥后室温下即不稳定,需充氮密封保存在冰箱中。
(二)、化合物II的制备:
297克2-茚酮溶于1500毫升吡啶中,加入盐酸羟胺的乙醇水溶液,室温搅拌48小时后,搅拌下慢慢倒入5升水中,搅拌30~60分钟，过滤，冷水洗涤,抽干后可直接用60%的酒精重结晶,可得白色固体肟315克,收率95%,熔点152~153℃;所述盐酸羟胺的乙醇水溶液由188克盐酸羟胺,450毫升酒精和150毫升水配制面成。
(三)化合物IV(2-氨基甲基苯乙酸)的制备:
在1000毫升的三口瓶中加入360毫升90%的硫酸,加热到90℃~95℃,撤掉热源,分批慢慢加入117克上述固体肟,控制加入固体的速度以控制反应的温度维持在90℃~95℃,在所有的肟加完后,升温到95℃~100℃搅拌约30分钟~60分钟,慢慢滴加200克水,继续保持温度约2小时~3小时,加入10克活性炭，冷却至室温,过滤,滤液在冰水冷却下用液碱将体系的pH值调为4~5,过滤,冷水洗涤,抽干后,固体经真空干燥,即得2-氨基甲基苯乙酸为白色粉状固体产物84克,收率64%,熔点179℃~182℃。
参考文献
[1] 金坛市三方医药原料有限公司. 头孢雷特中间体邻氨甲基苯乙酸的制备方法:CN201010195271.9[P]. 2010-10-13.