富马酸伊布利特是一种Ⅲ类抗心律失常药物，无色或几乎无色的澄明液体，主要用于近期发作的房颤或房扑逆转为窦性心律。
合成方法
1 将(S)-(-)-N-[4-[4-(乙基氨基)-1-羟基丁基]苯基]-甲磺酰胺（0.0210 mol）、 1-溴-6-氟-6-甲基庚烷（0.0231 mol）、NaHCO₃（3.52 g，0.0419 mol）和乙腈（180 mL）的混合物，在氮气氛围下回流16小时。冷却混合物过滤混合物。在减压下浓缩滤液。将残留物用5%甲醇-0.5%氨水-CH₂Cl₂在硅胶上进行色谱分离。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤乙酸乙酯中的产物溶液用硫酸镁干燥溶液。浓缩溶液得产物富马酸伊布利特。[1]
2 在冰浴中，在氮气保护下，将6-氟-6-甲基庚醇（2.98 mmol）与三苯基膦（0.859 g，3.28 mmol）的苯（5.4 mL）溶液搅拌并冷却。在20分钟内，分批向混合物中加入NBS（0.580 g，3.28 mmol）。将混合物置于冰浴中30分钟，然后在室温下放置5小时。用戊烷（20 mL）稀释混合物。将混合物置于冰浴中冷却。过滤收集固体。用戊烷洗涤固体。浓缩滤液将滤渣与戊烷混合。在冰浴中冷却滤渣。过滤滤渣。将滤渣与乙醚混合用冷5%硫代硫酸钠溶液、0.5 N NaOH溶液和盐水洗涤滤渣。用硫酸镁干燥滤渣。浓缩残留物得产物富马酸伊布利特。[2]
3 在氮气保护下，将65%的二(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠甲苯溶液（44 mL，0.146 mol）与THF（100 mL）混合。在搅拌下，分批向混合物中加入(S)-(-)-N-[4-[4-(乙基氨基)-1-羟基-4-氧代丁基]苯基]甲磺酰胺（0.0381 mol）的THF悬浮液（360 mL），反应持续1小时20分钟； 加酸过程中发生轻微放热反应，使混合物温度升至30 °C。在室温下搅拌混合物18小时。将混合物冷却至4 °C。将22.4 mL 6 M H₂SO₄ 逐滴加入混合物中。最初几滴酸引起剧烈反应。当反应不再明显时，移除冷却浴。在40分钟内加入剩余的酸。向混合物中再加入150 mL甲醇，搅拌10分钟。由于混合物的pH值，向混合物中加入2.47 g碳酸氢钠。持续搅拌混合物1.5小时；此时混合物的pH值为9-10。通过过滤收集固体。用10%甲醇-四氢呋喃（500 mL）、10%甲醇-二氯甲烷（1 L）和10%甲醇-氯仿（2 L）洗涤滤液。浓缩滤液。用乙腈重结晶得产物富马酸伊布利特。[1]
参考文献
[1] Hester, Jackson B.; et al Progress toward the Development of a Safe and Effective Agent for Treating Reentrant Cardiac Arrhythmias: Synthesis and Evaluation of Ibutilide Analogues with Enhanced Metabolic Stability and Diminished Proarrhythmic Potential Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1099-1115
[2] Hester, Jackson B.; et al Progress toward the Development of a Safe and Effective Agent for Treating Reentrant Cardiac Arrhythmias: Synthesis and Evaluation of Ibutilide Analogues with Enhanced Metabolic Stability and Diminished Proarrhythmic Potential Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1099-1115