简述
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐是一种化学式为C9H13Cl2NO，分子量为222.11的化合物，其是合成用于治疗消化道溃疡的质子泵抑制剂 (PPI)——奥美拉唑的关键中间体[1]，性状一般为白色或类白色晶体。
合成工艺
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成工艺主要包括N-氧化，硝化，甲氧基取代，乙酰化，水解，卤代及成盐等反应步骤。具体地，以2,3,5-三甲基吡啶为原料经氧化，硝化得4-硝基吡啶-N-氧化物，硝基被甲氧基取代，N-氧化物与乙酸酐酰化成酯，水解，卤代及成盐等反应制得目标产物。通过上述工艺，不仅可以降低副产物的生成，提高转化率，保障了产品质量，还避开了一些高风险或危险化学品作为催化剂、试剂使用，有利于工艺安全，产品质量安全，人员人身安全。更重要的是，整个过程未使用高活性的催化剂、试剂等，可以把对环境得污染降到最低处[2]。
晶化处理方法
药物中间体合成技术领域公开了2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的晶化处理方法。其中，单晶态的晶化处理方法是：将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐粗品用乙醇和丙酮的混合溶液溶解并稀释，滤去杂质后静置于室温下进行缓慢挥发析晶，48h后得到单晶态的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。多晶态的晶化处理方法是：将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐粗品用乙醇和丙酮的混合溶液加热回流至溶解完全，趁热滤去杂质后缓慢冷却制得多晶态的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。该发明方法简单方便，收率稳定，有利于开发制备高纯度单一晶态的奥美拉唑[3]。
分析方法
用固定相为十八烷基硅烷键合硅胶的C18液相色谱柱，以PDA检测器对2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐进行了高效液相色谱分离，选用乙腈与缓冲液(磷酸氢二钾与磷酸二氢钾质量比为1.36：0.13，pH=6.8)体积比45：55作为流动相，检测波长204 nm。待测物质的相对标准偏差为1.38%，回收率可达99.8%[4]。
应用
药物合成领域，采用价格便宜易得的原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，经缩合反应可制得奥美拉唑硫醚在有机溶剂中的溶液，省却分离纯化干燥工序，直接进行不对称氧化反应制备埃索美拉唑，再经成盐即可制得埃索美拉唑钠，节省了溶剂，减少了原料和产品的损失，收率达60%以上，产品光学纯度高达97%以上[5]。
为了加强埃索美拉唑钠的质量控制，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐还可用于制备该产品生产过程中的两个N-吡啶取代杂质。具体地，以奥美拉唑硫醚和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料，经取代反应得到奥美拉唑硫醚N-吡啶取代物(A)，再经不对称氧化反应得到N-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶)甲基艾司奥美拉唑(B)。目标化合物的结构经过质谱，核磁确证，纯度均大于98.0%，可用于埃索美拉唑钠产品研究质量控制的对照品[6]。
参考文献
[1]薛谊,秦必政,王文奎,等.2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法:CN200910035011.2[P].
[2]杨青春,滕院,赵晓怡,等.奥美拉唑药物中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法:CN202110590010.5[P].
[3]刘善和,张千峰,范芳芳,等.2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的晶化处理方法:CN201410069812.1[P].
[4]范芳芳,申克静,王红明,等.2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的高效液相色谱分析[J].化学工业与工程技术, 2014, 35(4):3.DOI:CNKI:SUN:HXGJ.0.2014-04-035.
[5]赵志全,郭彦玲,王秀娟,等.一种埃索美拉唑钠的制备方法:CN201210579420.0[P].
[6]宗在伟,龚昌凯,刘志朋,等.艾司奥美拉唑钠有关物质的合成[J].中国药物化学杂志, 2019(4):3.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2019-04-010.