吲哚-4-羧酸甲酯英文名：Methyl 1H-indole-4-carboxylate，常温下为灰白色制淡黄色粉末，溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂；难溶于水，对空气稳定。在医药领域，吲哚-4-羧酸甲酯常用于合成色氨酸双加氧酶抑制剂、β‑类胰蛋白酶抑制剂、组胺 H3受体拮抗剂、JNK3激酶抑制剂；作为抗多药耐药肿瘤细胞的细胞毒性药物、免疫调节剂的关键砌块。
有机反应
3-甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备：将2M草酰氯于二氯甲烷(DCM)中的溶液(1.712ml,3.425mmol)添加至在冰-水浴中冷却下来的DCM(15mL)中。但在氮气下逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(0.250g,3.425mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后添加吲哚-4-羧酸甲酯(0.5g,2.854mmol)于DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。除去溶剂。添加THF(15mL)和20%乙酸铵水溶液。将反应混合物在回流(~70℃)下搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。浓缩合并的有机物(有机相);通过使用90%乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化残余物,得到标题化合物(551mg,95.0%),其为白色固体[1]。
将吲哚-4-羧酸甲酯(40mmol)在无水二氯甲烷(CH2Cl2)(300mL)中的混合物置于0℃下,滴加三乙基硅烷(Et3SiH)(100mmol,16mL)的溶液。反应混合物在0℃下搅拌10分钟后,加入三氟乙酸(CF3COOH)(0.8mol,64mL)的溶液，溶液在室温下搅拌过夜。混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液淬灭,并用二氯甲烷(CH2Cl2)(150mL×3)萃取。有机层合并后,用无水硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸发溶剂,然后通过硅胶柱层析纯化,得到纯产物aa‑1(80％)[2]。
向密封管中DMSO(25mL)和1,4-二噁烷(25mL)中的甲基1H-吲哚-4-羧酸盐(3.0g,17. 1mmol)的溶液中添加磷酸钾(7.3g,34.3mmol)、二甲基乙二胺(1.0mL,9. 1mmol)、L-脯氨酸(1.1g,9.1mmol)、1-溴-4-氟苯(1.3mL,11.42mmol)和碘化亚铜(1.1g,5.7mmol)。用氩气吹扫混合物,将管密封并在110℃加热过夜。将反应混合物冷却降至室温,用水(100mL)洗涤,并用二氯甲烷(3X150mL)萃取该含水混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(在己烷中的0%至50%二氯甲烷)纯化得到的残余物,提供甲基1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-4-羧酸盐(2.1g,68%),为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO)：δ7.87-7.82(m,2H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.20(dd,J=3.0,0.9Hz,1H),3.93(s,3H)[3]。
参考文献
[1] 艾尼纳制药公司. 5‑HT2C受体激动剂和组合物及使用方法:CN201680037275.X[P]. 2018-04-03.
[2] 南方科技大学. 一种螺旋双吲哚骨架化合物及其催化构建方法:CN202411464586.7[P]. 2025-01-24.
[3] 阿尔巴尼分子研究公司. 5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途:CN200980119763.5[P]. 2011-05-04.