介绍
N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸全称N-叔丁氧羰基-2-甲基-L-脯氨酸，是一种高光学纯度的L-构型非天然氨基酸衍生物，广泛用于多肽固相合成、拟肽类药物分子的结构修饰，是全球首款获批的双食欲素受体拮抗剂失眠治疗药物达利雷生（Daridorexant）合成路线中的关键手性中间体，同时也可用于手性配体、不对称有机催化剂的合成。
图一 N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸
合成
将L-2-甲基脯氨酸盐酸盐（1.5g，11.6mmol）溶于乙腈（MeCN）与水的1:1混合溶剂中（总体积18mL），加入N,N-二异丙基乙胺（DIPEA，3.81mL，27.2mmol）。将反应混合液冷却至10~15℃，于10分钟内滴加二碳酸二叔丁酯（2.17g，10mmol）的乙腈溶液（5mL），室温（RT）下继续搅拌2小时。反应结束后，减压蒸除乙腈；向剩余水相中加入2mol/L氢氧化钠（NaOH）溶液，水相用乙醚萃取除去有机溶性杂质。将萃取后的水相冷却至0℃，缓慢、小心滴加25%盐酸（HCl）水溶液，调节体系pH至2。生成的沉淀经过滤、高真空干燥，最终得到叔丁氧羰基（Boc）保护的产物N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸，为白色粉末（2.4g，收率76%）[1]。
图二 N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸的合成
向 5.0 g（38.7 mmol）L-α- 甲基脯氨酸溶于 100 mL 乙腈 - 水（体积比 1:1）的溶液中，加入 16.2 mL（116 mmol）三乙胺与 12.7 g（58.1 mmol）二碳酸二叔丁酯。搅拌 72 小时后，通过旋转蒸发除去大部分溶剂，残余物加入 1 mol/L 氢氧化钠溶液与乙醚进行液液分配。分液后，水相再次用乙醚萃取；随后将水相冷却至 0℃，用 12 mol/L 盐酸小心调节 pH 至约 4，转移至分液漏斗中加入乙酸乙酯，分液后水相再次用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤 2 次，经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，得到白色固体产物N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸[2]。
图三 N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸的合成2
参考文献
[1] DEVENTER M H, MORI S, ANGERMANN M, et al. Sleep, wake, and signaling: Functional profiling of orexin agonists and antagonists using newly developed orexin β-arrestin 2 and miniGαq recruitment assays[J]. European Journal of Pharmacology, 2026, 1015:178591.
[2]Current Patent Assignee: MERCK SHARP DOHME - WO2008/8551, 2008, A2