简介
3-氯-6-肼基哒嗪常温下为白色至浅米色结晶粉末，微溶于水，可适配常规有机萃取与纯化操作。3-氯-6-肼基哒嗪是重要的哒嗪类有机合成中间体，主要用于参与高温酸化环化反应，制备三唑并哒嗪类稠合杂环化合物。
3-氯-6-肼基哒嗪的性状
合成
方法一：向3,6-二氯哒嗪（500 mg，3.36 mmol）的乙醇（6 mL）溶液中加入水合肼（840 mg，16.8 mini）。将混合物在80℃下加热；然后冷却至室温。在真空下除去溶剂，将残余物用水（2mL）研磨，过滤并干燥，得到白色固体6-氯-3-哒嗪基-肼（280mg，58%）[1]。
方法二：将3,6-二氯哒嗪（300 mg，2 mmol）和一水合肼（0.11 mL，1.1 eq）在密封小瓶中的8 mL乙醇中的溶液在100°C的微波辐射下加热1小时。干燥所得混合物（MgSO4）。过滤并蒸发溶剂得到标题化合物3-氯-6-肼基哒嗪[2]。
用途
3-氯-6-肼基哒嗪用作有机合成原料，参与缩合反应制备哒嗪类衍生物。例如：在30分钟内，将3-氯-6-肼基哒嗪（8.5 g）分批加入到二（1H-咪唑-1-基）甲硫氨酸（12 g）的MeCN（80 mL）和水（8.9 mL）溶液中。在24°C下搅拌所得溶液1小时。形成沉淀物。过滤反应混合物。将残留物识别为潜在产品。用2M HCl将滤液酸化至pH 3。过滤所得固体。用水洗涤所得固体。干燥所得固体[3]。
此外，3-氯-6-肼基哒嗪用于经高温环化反应合成三唑并哒嗪类杂环化合物。例如：向100 mL圆底烧瓶中装入3-氯-6-肼基哒嗪（2.00 g，13.80 mmol）。向混合物中加入5毫升三氟乙酸（7.78克，69.20毫摩尔，5当量）。搅拌混合物。将混合物在110°C下加热2小时。通过TLC监测反应。将反应混合物冷却至室温。使用旋转蒸发器去除多余的三氟乙酸。向混合物中加入饱和碳酸钾水溶液。用乙酸乙酯提取混合物三次。合并有机层，用无水碳酸钾干燥。通过旋转蒸发器去除溶剂，直接得到6-氯-3-（三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪[4]。
参考文献
[1] Preparation of pyrazolopyrimidinones and analogs, and their compositions as cannabinoid CB1 receptor inhibitors Assignee: Irm LLC Inventors: Liu, Hong; et al. World Intellectual Property Organization.
[2] Machine-assisted synthesis of modulators of the histone reader BRD9 using flow methods of chemistry and frontal affinity chromatography By: Guetzoyan, Lucie; et al. MedChemComm (2014), 5(4), 540-546.
[3] Optimization of a Series of Bivalent Triazolopyridazine Based Bromodomain and Extraterminal Inhibitors: The Discovery of (3R)-4-[2-[4-[1-(3-Methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-4-piperidyl]phenoxy]ethyl]-1,3-dimethyl-piperazin-2-one (AZD5153) By: Bradbury, Robert H.; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(17), 7801-7817.
[4] Design, synthesis and biological evaluation of dual inhibitors targeting AR/AR-Vs and PARP1 in castration resistant prostate cancer therapy By: Zhang, Si-Han; et al. Biomedicine & Pharmacotherapy (2024), 180, 117485.