3-乙酰胺基苯乙酮衍生物的合成

3-乙酰胺基苯乙酮（也常称3'-乙酰氨基苯乙酮）是一种重要的芳香胺类医药中间体，奶油色至棕黄色结晶粉末，熔点：127–130°C，易溶于 氯仿、乙酸乙酯、甲醇 等有机溶剂，难溶于水，常温下稳定，需密封干燥保存。

衍生物

将3-乙酰胺基苯乙酮(10g,56.4mmoL)溶于40mL冰醋酸中,0℃下缓慢滴加10mL发烟硝酸,于30分钟内滴加完毕,反应液于0℃下搅拌2小时,升至室温,加入200mL水,加入200mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用100mL饱和碳酸氢钠溶液，200mL水和200mL饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V=5:1)洗脱，得到化合物B6.9g,为黄固体,收率55%。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ10.28(s,1H),9.37(d,J=1.7Hz,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.34(s,3H)[1]。

将3-乙酰胺基苯乙酮(25g,141mmol)和溴化铜(38g,169mmol)依次溶于乙酸乙酯(300mL)中,加热至80℃搅拌过夜,反应液冷却至室温,依次用500mL水,500mL饱和氯化钠溶液萃取,分出乙酸乙酯层,用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂,残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V=10:1)洗脱，得到标题化合物22g,为白色固体，收率62.9%。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 8.82(s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz, 1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),4.50-4.39 (m,2H),2.22(s,3H)[2]。

将3-乙酰胺基苯乙酮（100g，0.564mol）、粉末状氢氧化钠（33.86g，0.8465mol）与甲苯（750mL）混合，室温搅拌30分钟。将反应液冷却至0–5℃，对甲苯磺酸甲酯（115.6g，0.6208mol）在1小时内分批加入。混合物升温至50℃反应12小时。薄层色谱（TLC，乙酸乙酯：庚烷=7:3）显示反应完全。加入水（500mL），分液。有机相用饱和硫酸钠水溶液（500mL）洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，得到黄色固体（52.6g）。水相用二氯甲烷萃取3次，同样经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，得到另一部分黄色固体（56.6g）。¹HNMR(400 MHz,CDCl₃)：δppm7.90(1H,d)，7.78(1H,s)，7.52,(1H,t)，7.40(1H,d)，3.27(3H,s)，2.61(3H,s)，1.86(3H,s)[3]。

参考文献

[1] 中国科学院上海药物研究所. 一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途:CN201410483015.8[P]. 2016-04-13.

[2] 中国科学院上海药物研究所. 一类二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途:CN201210492245.1[P]. 2014-06-04.

[3] DOV PHARMACEUTICAL, INC., LIPPA, ARNOLD, S., CHEN, ZHENGMING, et al. SALTS AND CO-CRYSTALS OF PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION AND USE:US2007015305W[P]. 2008-07-03.