介绍
4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯是一类多取代苯甲酸酯类有机化合物，苯环上连有乙酰氨基、氯原子、甲氧基特征取代基，常温下多为白色固体，化学性质稳定，可通过4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯经N-氯代丁二酰亚胺（NCS）选择性氯化，或4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯经乙酸酐乙酰化两条成熟路线合成，经精制后可获得HPLC纯度≥99.8%的高纯度产物，是合成苯甲酰胺类促胃肠动力药、止吐药的关键中间体，也可通过酯水解、酰胺化等反应进行结构衍生化，广泛应用于医药精细有机合成领域。
图一 4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯
合成
向反应瓶中加入136克 N,N-二甲基甲酰胺（DMF）储备液并定容至1升，投入50克4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，搅拌至完全溶解澄清；加入50克N-氯代丁二酰亚胺（NCS），缓慢升温至40℃，保温反应5小时；随后升温至65℃，继续保温反应4小时。反应结束后，降温至0℃，保温结晶8小时，过滤得到4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品湿料，N,N-二甲基甲酰胺母液回收备用。向上述4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯湿料中加入100克去离子水，升温至50℃保温搅拌4小时，降温至5℃后过滤，滤饼干燥，得到白色固体产物4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯52.1克，摩尔收率90.3%，高效液相色谱（HPLC）纯度≥99.8%[1]。
图二 4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯的合成
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯（28 g，129.85 mmol）与乙酸酐（16 g，156.73 mmol）溶于乙酸（150 mL）中，所得溶液在50 ℃下搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，加入水（150 mL）稀释，用3 N碳酸氢钠水溶液**调节pH至8，并用乙酸乙酯萃取（2×200 mL）。合并有机相，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得到浅黄色固体产物4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯（27 g，收率80%）。液质联用（LC/MS，电喷雾电离ESI）：m/z = 258.0 \([M+H]^+\)核磁共振氢谱（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）：δ 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (d, *J*=8.4 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H)[2]。
图三 4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL - CN105523952, 2016, A
[2]Current Patent Assignee: BIOENERGENIX - US2012/277224, 2012, A1