碘比醇(Iobitridol)是法国Guerbet公司于上世纪90年代研制出的一种非离子型含碘造影剂,其商品名为三代显(Xenetix),具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点,主要用于尿路及血管造影。目前我国临床上使用的碘比醇是从法国进口的,国内还没有建立起碘比醇完整的合成工艺。
合成方法[1]
1、5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的合成
粗制的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸按文献方法精制,20.9g(37mmol)精制后的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸和乙酸乙酯40mL相混合,在氮气保护下,滴加9.2mL(126mmol)氯化亚砜,滴加完毕后,升温至回流,反应4h,冷却至室温,减压蒸除过量的氯化亚砜,再加入水,搅拌,抽滤,将滤饼于50℃下真空干燥,得到29.5g淡黄色固体，熔点>220℃，产率:84%。
2、2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯的合成
将45.0g(260mmol)2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环加入到100mL环己烷中,75℃下滴加57mL(780mmol)氯化亚砜,回流6h,蒸出环己烷和过量的氯化亚砜,再减压蒸馏,收集(91~94℃/266.6Pa)馏分,得到48.9g无色或淡黄色刺激性液体,产率97%。
3、5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯的合成
19.1g(32mmol)5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯溶于75mL N,N-二甲基乙酰胺中,再加入12mL三乙胺，在氮气保护下，滴加6.7g(35mmol)2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯,滴加完毕后,反应6h。将反应液滴加至水中,有白色固体出现。抽滤,滤饼用水洗数次,50℃真空干燥，得到23.6g白色粉末状固体,产率98%，熔点>220℃。
4、5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-N,N'-二甲基-N,N'-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺的合成
将10.0g(13mmol)5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯加入到100mL异丙醇中,然后滴加3ml三乙胺和2.7g(26mmol)3-甲氨基-1,2-丙二醇，室温下搅拌8h,抽滤,将滤液蒸至粘稠状得到粗产物。用离子交换树脂除去粗产物中的氯离子,再用硅胶柱纯化,得到4.6 g淡黄色固体,产率40%。
5、5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺]-N,N-二甲基N,N'-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺(碘比醇)的合成
将10.0g(11mmol)5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-N,N'-二甲基-N, N'-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺加入到40mL稀盐酸中,室温搅拌8h。将溶液蒸干,固体用硅胶柱纯化,得到碘比醇7.6g白色固体,产率81%，熔点>220℃。
参考文献
[1] 段蓉,刘洋,黄齐茂,等. 碘比醇的合成与表征[J]. 武汉工程大学学报,2010,32(5):25-27,30. DOI:10.3969/j.issn.1674-2869.2010.05.007.