3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯的合成

介绍

3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯已经被证实是一些具有较好生物活性药物的关键片段，具有此类片段的药物分子可用来治疗CCR8受体相关的疾病，也可作为非肽类糖蛋白拮抗剂，用于预防血栓症。

图一 3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯

合成

现有报道的合成方法中，关环收率低，形成酰二亚胺时需要高温条件，此外还原是用到易燃的四氢铝锂，这些都为大规模生产操作时带来危险。

第一步：往3 L反应瓶中加入1400mL四氢呋喃，随后加入叔丁醇钾(101 .4g，0 .904mol， 1 .2eq)，加完氮气置换，氮气保护下降温到‑5～0℃。通过滴液漏斗慢慢滴加磷酰基乙酸三甲酯(165g，0 .904mol，1 .2eq)，滴加过程控制温度不超过0℃，滴加完保温1小时。然后在0℃ 下开始滴加N‑Boc哌啶酮(150g，0 .753mol，1 .0eq)的四氢呋喃的溶液(400mL)，整个过程温度控制在5℃以下，滴毕缓慢升至25℃搅拌16h，TLC监测反应完全。将反应液慢慢倒入500ml 的10wt％盐酸里进行淬灭，随后加入700mL乙酸乙酯进行搅拌10分钟，静置分层，水相再用 360mL乙酸乙酯萃取一次，合并的有机层，用饱和盐水洗2次，加无水硫酸钠干燥、抽滤，恒温水浴50℃减压浓缩得到淡黄色目标中间体1固体175g，收率91.0％。

图二 第一步

第二步：向配有机械搅拌、加热装置的2L反应瓶中加入上述间体1(100g，0 .392mol，1 .0eq) 以及DMF(1000mL，10V)，随后加入乙腈(40 .2g，0 .978mol，2 .5eq)，搅拌状态下慢慢滴加DBU (71 .6g，0 .470mol，1 .2eq)，加毕将反应体系逐渐升温至60℃并搅拌16h，中控检测原料几乎消失。反应体系降温到25℃，加入1L水和1L乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。水相再用500mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗涤、水洗，再经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液50℃减压浓缩有机相至无液滴，所得残余物经硅胶柱冲洗纯化，所用溶剂为乙酸乙酯/正己烷体系，体积比为1/30至1/20，得到目标中间体2产品80克，收率：68.9％。

图三 第二步

第三步：向3L氢化釜中加入中间体2(150g，0.506mol，1eq)以及甲醇(1500mL，10V)，随后加入10％钯碳(30g，20wt％)，氮气置换3次，氢气置换2次，反应体系压力为3MPa，开始升温到55℃，搅拌2天，中控检测原料几乎反应完毕。反应体系降温到室温，反应液垫硅藻土过滤2 次，滤饼用乙醇洗涤至无产品残留，收集的滤液50℃减压浓缩干，残余物用300mL二氯甲烷带蒸一次，然后用甲基叔丁醚打浆纯化，得到白色固体目标中间体3产品113克，收率：83.2％。

图四 第三步

第四步：将上述中间体3(100g ,0.373mmol，1eq)溶解到THF(1000mL，10V)中，反应体系冰浴冷却，并在氮气保护下慢慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(745mL，0.745mmol，2eq，1M的四氢呋喃溶液)，滴毕反应体系自然升至室温并搅拌16h，随后升温至55℃继续搅拌2h，中控检测原料几乎反应完毕。将反应体系降至室温，用10wt％的盐酸淬灭反应，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，剩余的水相再用饱和碳酸氢钠调节至碱性，随后加入乙酸乙酯反复萃取至无产品残留，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液50℃减压浓缩，残余物再经甲基叔丁醚打浆纯化，30℃真空干燥5h，得到目标产品TM白色固体3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯75克，收率：79.1％[1]。

图二 3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯的合成

参考文献

[1]上海馨远医药科技有限公司.一种3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯的合成方法:202411835617.5[P].2025-03-21.