介绍
N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸（Boc-D-Ser(Bzl)-OH）是D-丝氨酸的双重保护型手性衍生物，分子式为C15H21NO5，常温下外观为白色粉末，分子结构中氨基以Boc基团保护、侧链伯羟基以苄基（Bzl）保护、羧基保持游离，兼具稳定手性中心与多反应位点，是合成口服生长激素促分泌剂MK-677的核心中间体，也是多肽合成、手性药物的重要原料。其结构设计可避免氨基、羟基在缩合、酰胺化等反应中发生副反应，且保护基易脱除（Boc酸解脱除、苄基氢解脱除），适配复杂手性分子的精准合成。它还是合成氨基酸核酸（AANA）类反义寡核苷酸亚磷酰胺单体的关键起始原料。
图一 N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸
合成
以D-丝氨酸为起始原料，先在饱和碳酸氢钠水溶液中，以碳酸钠为碱，经二叔丁基二碳酸酯对氨基进行Boc单保护，以95%收率得到N-Boc-D-丝氨酸；再以DMF为溶剂、NaH为碱，在-40℃低温下与苄溴发生Sₙ2取代反应，利用分子内氢键抑制羧基酯化副反应，实现侧链伯羟基的选择性苄基保护，最终以75%收率制得高纯度N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸，该工艺条件温和、选择性高、无剧毒试剂，适合规模化制备[1]。
图二 N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸的合成
以O-苄基-D-丝氨酸为原料、二叔丁基二碳酸酯（DBDC）为保护试剂，在四氢呋喃-水混合溶剂中室温搅拌4-6小时，利用α-氨基与羧基、苄基醚键的亲核性差异实现专一性保护，无消旋化和副反应；反应完成后经1mol/L盐酸酸化至pH2-3、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩及乙酸乙酯-石油醚重结晶，以93%的高收率得到手性保持的白色针状晶体N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸[2]。
图三 N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸的合成2
参考文献
[1] Qi X L, Yang E Q, Zhang J T, et al. A facile synthesis of the spiroindoline-based growth hormone secretagogue, MK-677[J]. Chinese Chemical Letters, 2012, 23(6): 661-664.