简介
N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-丝氨酸是一种常用的手性氨基酸保护衍生物，常温下多为白色固体。该化合物易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等多种有机溶剂，主要作为医药中间体与合成原料，广泛应用于多肽合成。
N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-丝氨酸的性状
合成
方法一：在氮气气氛下将N-Boc-D-丝氨酸（22g，0.107mol）在无水四氢呋喃（352ml）中的溶液冷却至<-10℃。通过干燥的加料漏斗向其中加入15%w/w正丁基锂的己烷溶液（134ml，0.216mol），保持温度<10°C。所得浆料在0-5°C下老化1小时。加入硫酸二甲酯（12.1 ml，0.128mol），将温度保持在0-5℃，并将反应混合物在0-5℃下老化9小时。通过加入水（110ml）淬灭反应，用30%氢氧化钠（3ml）碱化至pH 10-13，真空蒸发四氢呋喃/己烷。残余物用甲苯（44ml）洗涤，然后用50%柠檬酸酸化至pH＜3.5。用二氯甲烷（2x91ml，1X66ml）萃取酸化的水相，合并的C936提取物通过共沸蒸馏干燥。得到标题化合物N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-丝氨酸，蒸发收率23.7g，100%。HPLC纯度90.0%、手性纯度100%[1]。
方法二：加入反应物（1 g，4.9 mmol）、TEMPO（0.05 g，0.32mmol）在MeCN（20 mL）和磷酸钠缓冲液（16 mL，0.67M，pH 6.7）中的混合物，加热至35°C。将NaClO2（1.32 g，14.6 mmol）溶解在H2O（2 mL）中，并在1小时内同时加入稀释的漂白剂（NaOCl，4-6%，1 mL用2 mL H2O稀释）。在相同温度下搅拌反应混合物直至反应完成（6小时，通过TLC监测），然后冷却至室温。加入H2O（30 mL），用2 M NaOH水溶液将pH值调节至8。通过将混合物倒入保持在<20°C的冰冷Na2SO3水溶液中来淬灭反应。在室温下进一步搅拌30分钟后，加入EtOAc（30mL）并继续搅拌15分钟。分离有机层并丢弃。加入更多的EtOAc（30mL），用1M HCl将水层酸化至pH 3-4。分离有机层，用H2O（2 x 15 mL）、盐水（20 mL）洗涤，真空浓缩得到标题化合物N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-丝氨酸[2]。
参考文献
[1] Riedner J. Improved synthesis scheme for lacosamide[P]. European Patent: EP1642889 A1, 2006-04-05.
[2] Jadhao, Amardeep R.; et al. Organocatalytic Approach to the Enantioselective Total Synthesis of (+)-Serinolamides A and B and (+)-Lacosamide. Synthesis (2024), 56(9), 1407-1414.