多西紫杉醇中间体常备认为是7,10-双三氯乙氧羰基多西他赛，英文：7,10-O-DiTroc-Docetaxel，CAS：114915-14-9，白色结晶粉末，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、DMF；微溶于烷烃，不溶于水，2～8℃冷藏、避光密封保存。多西紫杉醇中间体是最核心商用中间体，90%工业化半合成路线必经该中间体；专供药企合成抗肿瘤原料药多西紫杉醇。
制备方法[1]
1、中间体2的制备
搅拌下将10-脱乙酰基巴卡丁III(化合物1)900g,干燥后的吡啶4.5kg加入反应瓶中,控制料液温度0~10℃,向料液中缓慢滴加氯甲酸三氯乙酯980.1g,滴毕,保持料液温度0~10℃反应2小时后,TLC监测,反应完全后停止反应。
加入二氯甲烷7.2L,控制料液温度10~25℃,缓慢滴加6mol/L盐酸,调节料液pH至2~3,静置分层,水相用二氯甲烷3.6L反萃,合并有机相,用纯化水洗涤,收集有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤。收集滤液,减压浓缩至原料液体积1/3左右。将无水甲醇4.5L加入浓缩液中,保持水浴温度10~20°C常压搅拌溶清,溶清后,10~20℃减压浓缩至料液中基本无二氯甲烷。-5~5℃常压搅拌析晶1小时。抽滤,所得固体于45~50℃鼓风干燥8小时以上。得1376.1g类白色固体。
2、中间体3的制备
30L玻璃反应罐中依次加入二氯甲烷15.1L、1370g中间体2、(4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基噁唑烷-5-酸589.8g、4-二甲氨基吡啶97.3g,氮气保护下降温至5~15℃。控制料液温度15~25℃,分批加入N,N’-二环已基碳二亚胺787.8g.投毕,15~25℃搅拌反应1小时后,TLC跟踪反应进程,当中间体2基本反应完全后停止反应。抽滤，二氯甲烷2.7L洗涤滤饼。滤液20~30℃减压浓缩至近干。加入无水甲醇7.1L,10~20℃减压浓缩至料液中基本无二氯甲烷。-5~5℃搅拌析晶1小时,-10~0℃静置析晶4~12小时。抽滤,将滤饼转移至旋转蒸发仪中,加入二氯甲烷7.4L溶解后,再加入无水甲醇5.9L溶解,10~20℃减压浓缩至料液中基本无二氯甲烷。-5~5℃析晶1小时,-10~0℃静置析晶3~5小时。抽滤，所得固体45~50℃条件下鼓风干燥10小时以上。得类白色固体1461.8g。
3、中间体4的制备
30L玻璃反应罐中加入粉碎后的1456g中间体3和甲酸14.6L,25~35℃搅拌反应。反应1小时后,TLC跟踪反应进程,当原料基本反应完全后停止反应。加入乙酸乙酯26.2kg、饱和氯化钠溶液,再缓慢加入5.5%碳酸钠水溶液,加完后静置分层,水相用乙酸乙酯8.6kg平均分两次萃取,合并有机层,加入7.6%碳酸钠水溶液，调节pH至7~8,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次,收集有机相,无水硫酸钠干燥。抽滤,收集滤液,滤液45~50℃减压条件下浓缩至14.6L左右，得中间体4的乙酸乙酯溶液。
4、多西紫杉醇中间体5的制备
将中间体4的乙酸乙酯溶液转移至反应罐中,依次加入二碳酸二叔丁酯368.4g、碳酸氢钠250.4g、纯化水14.6kg,55~65℃搅拌反应2小时后，TLC跟踪反应进程,当原料基本反应完全后停止反应。静置分层，有机相无水硫酸钠干燥,抽滤。滤液45~50℃减压浓缩至干。加入乙腈1164.8ml溶解。将料液转移至30L玻璃反应罐中,20~30℃下搅拌下滴加异丙醚16.8kg,滴加结束后，-5~5℃搅拌析晶2小时。析晶结束,抽滤,滤饼用异丙醚4.2kg打浆30分钟,抽滤。滤饼转移至30L玻璃反应罐中,加入乙腈1019.2ml搅拌溶解,20-30℃下滴加异丙醚10.3kg,滴加结束后，-5~5℃搅拌析晶2小时。抽滤。所得固体45~50℃条件下鼓风干燥10小时以上。得多西紫杉醇中间体为类白色固体737.4g。
参考文献
[1] 正大天晴药业集团股份有限公司. 一种多西他赛的纯化方法:CN201711212308.2[P]. 2019-06-04.