介绍
在 2025 年第 67 届美国血液学会（ASH）年会上，全球首个靶向热休克蛋白 70（HSP70）的免疫调节抗体HSP70抗体（77A），是一种IgG1 κ小鼠单克隆HSP 70抗体，在多发性骨髓瘤、淋巴瘤及多种实体瘤模型中具有广泛且强效的抗肿瘤活性。作为一种高度保守的分子伴侣，HSP70 在绝大多数血液肿瘤和多种实体瘤中异常高表达，不仅通过稳定癌蛋白、抑制肿瘤细胞凋亡促进肿瘤进展，其释放到细胞外的形式还会与肿瘤来源的抗原结合，诱导促肿瘤炎症反应，招募免疫抑制细胞，并干扰抗原加工与应激诱导的细胞死亡。此前基于 HSP70 的疫苗策略因抗原纯化困难和抗原呈递细胞（APC）靶向效率低下，临床疗效有限。
图一 HSP70抗体
开发与筛选
通过免疫表达人源HSP70-绿色荧光蛋白融合蛋白的小鼠成纤维L细胞，构建了一系列鼠源单克隆抗体库。鉴于小鼠与人HSP70存在 95%的同源性，选用免疫健全的 BALB/c 小鼠，接种荧光素酶标记的MOPC315.BM小鼠骨髓瘤细胞进行体内筛选，最终从众多克隆中鉴定出抗肿瘤活性最强的HSP70抗体，并对其进行了全面的体外与体内功能验证。
双重免疫调节机制
HSP70抗体能够显著促进APC对HSP70-肿瘤抗原复合物的摄取，进而高效激活抗原特异性 T 细胞，启动适应性免疫应答。通过结合 NK细胞和APC表面的FcγRIII受体，77A直接增强NK细胞的细胞毒性，并促进髓系细胞向抗肿瘤的M1表型极化。在免疫健全的骨髓瘤模型中，77A显著抑制MDSCs和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能，同时促进树突状细胞（DC）的肿瘤浸润，扩增中央记忆型 CD4+、CD8+T细胞和NK细胞群体。批量RNA测序与通路分析证实，77A治疗后，肿瘤组织中抗原加工呈递通路和 NK 细胞介导的细胞毒性通路被显著激活。
图二 机制示意图
广泛的抗肿瘤活性
在MPC11和 Vk*MYC两种免疫健全的骨髓瘤模型中，HSP70抗体有效重塑免疫抑制微环境，产生显著的肿瘤生长抑制作用。在 EG7.OVA 淋巴瘤模型中，77A特异性扩增呈递OVA抗原的DC，促进OVA特异性CD4+和CD8+T细胞的增殖与效应功能。从77A治疗小鼠中分离的抗原特异性T细胞，在体外对EG7.OVA细胞表现出强烈的细胞毒性。其抗肿瘤活性进一步延伸至4T1乳腺癌等实体瘤模型，且当肿瘤表达免疫原性抗原血凝素或联合PD-1 免疫检查点阻断时，疗效得到进一步增强。在健康供体的免疫细胞实验中，77A能够显著促进MART-1特异性CD8+T细胞的扩增，并增强 NK 细胞的细胞毒性，证实其对人类免疫系统的直接激活作用。
在MM1.S异种移植模型中，即使耗竭NK细胞，HSP70抗体通过双重免疫调节机制，在血液肿瘤和多种实体瘤中展现广泛强效抗肿瘤活性，且与多种现有疗法具有显著协同效应。仍能通过诱导髓系细胞向M1表型极化保留部分抗肿瘤活性，但其疗效弱于免疫健全模型，这表明 77A 的长期抗肿瘤效果主要依赖于T细胞的启动与效应功能。
联合治疗潜力
HSP70抗体的另一大优势在于其能与多种现有标准治疗和免疫疗法产生显著协同效应。与蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）、放疗联合，显著增强对骨髓瘤细胞的杀伤作用；与 STING 激动剂（diABZI、IACS-8803）联合，进一步放大先天免疫应答；与过继性 T 细胞疗法（ACT）联合，显著增强输注 T 细胞的增殖与效应功能；与皮下注射 HSP70 联合，在淋巴瘤模型中进一步提升治疗效果[1]。
参考文献
[1]Wei J ,Jones R ,Kuiatse I , et al.First-in-class immunomodulatory anti-heat shock protein 70 (HSP70) antibody demonstrates broad antitumor activity across myeloma, lymphoma, and solid tumor models[J].Blood,2025,146(S1):388-388.DOI:10.1182/BLOOD-2025-388.